In situ formulation of molecular complex during a pharmaceutical manufacturing process based on big-data analysis

【意義と重要性】医薬品のPre-formulation/Formulation研究では，2種類あるいはそれ以上の異なる分子同士の複合体を形成させる技術がある．ここで問題視されるのはその製造工程であり，先行研究にて工程中に複合体の解離や非晶質化，原薬の再結晶化や結晶多形転移が起こるといった欠点が報告されている．対して本研究では発想を転換し，製造プロセス中の原薬と添加剤との相互作用や反応過程の挙動を調査することで，機構に関わる因子を特定し，最終的に複合製剤をin situ形成させることを目的としている．本研究が完成すれば，(i) 複合化のための前処理が必要なく，(ii) プロセス中に複合化させることで収率低下の可能性を下げ，(iii) 単位操作が少なく統合された製造工程が実現する．【具体的な内容】まず，原薬と添加剤の超分子シントンから構成される結晶性複合体の共結晶 (cocrystals) を対象とし，湿式造粒中における共結晶化を行った．ケモメトリックスを用いて，処方に含まれる原薬の結晶形，添加剤，あるいは溶媒の違いにより生じるプロセス中の相互作用や反応過程の挙動について明らかにした．続いて，分子配列が広範囲の不規則性を持つ非晶質 (amorphous) を利用した複合体とその製造法について研究を展開した．連続式直接顆粒化法や射出成形法により，固体分散体やコアモルファスからなる製剤をワンステップで調製し，キャラクタリゼーションを実施した．本研究では，国内・海外の研究機関と連携しながら方法論に工夫を加えて目的を達成し，Mol PharmやJ Pharm Sciなどの学術誌にて原著論文を公表した．ジャーナルのMost Original and Most Significant Scientific FindingsやCover Artに選出されたことも特筆すべき成果となった．

【意義と重要性】医薬品のPre-formulation/Formulation研究では，2種類あるいはそれ以上の異なる分子同士の複合体を形成させる技術がある．ここで問題視されるのはその製造工程であり，先行研究にて工程中に複合体の解離や非晶質化，原薬の再結晶化や結晶多形転移が起こるといった欠点が報告されている．対して本研究では発想を転換し，製造プロセス中の原薬と添加剤との相互作用や反応過程の挙動を調査することで，機構に関わる因子を特定し，最終的に複合製剤をin situ形成させることを目的としている．本研究が完成すれば，(i) 複合化のための前処理が必要なく，(ii) プロセス中に複合化させることで収率低下の可能性を下げ，(iii) 単位操作が少なく統合された製造工程が実現する．【具体的な内容】まず，原薬と添加剤の超分子シントンから構成される結晶性複合体の共結晶 (cocrystals) を対象とし，湿式造粒中における共結晶化を行った．ケモメトリックスを用いて，処方に含まれる原薬の結晶形，添加剤，あるいは溶媒の違いにより生じるプロセス中の相互作用や反応過程の挙動について明らかにした．続いて，分子配列が広範囲の不規則性を持つ非晶質 (amorphous) を利用した複合体とその製造法について研究を展開した．連続式直接顆粒化法や射出成形法により，固体分散体やコアモルファスからなる製剤をワンステップで調製し，キャラクタリゼーションを実施した．本研究では，国内・海外の研究機関と連携しながら方法論に工夫を加えて目的を達成し，Mol PharmやJ Pharm Sciなどの学術誌にて原著論文を公表した．ジャーナルのMost Original and Most Significant Scientific FindingsやCover Artに選出されたことも特筆すべき成果となった．