成体海馬ニューロン新生の低下に着目した神経障害性疼痛の発症機序解明

本研究では、神経障害性疼痛時の海馬ニューロン新生低下のメカニズムを解明し、疼痛の慢性化との関与を調べることを目的とする。昨年度までの検討により、神経障害性疼痛時の痛覚過敏および海馬ニューロン新生低下の原因となる神経前駆細胞数の低下が、脊髄後角（SDH）から外側腕傍核（LPB）に投射するニューロンの持続的な活性化により引き起こされることが明らかとなった。本年度はまず、神経前駆細胞数を調節するさらに下流の神経回路を検討した。そのためにまずニューロン新生の場である歯状回（DG）に直接投射を持つ脳領域のうち、神経障害性疼痛時に活動が変化する領域を検討した。その結果、神経障害性疼痛時に縫線核の神経活動が低下することが示唆された。次に、DGに投射する縫線核ニューロンを化学遺伝学的に活性化した際に神経前駆細胞数に与える影響を検討した。その結果、縫線核-DGニューロンを持続的に活性化することで、神経障害によるDGの神経前駆細胞数の低下が抑制された。最後に、ニューロン新生の調節に関わる縫線核-DGニューロンの活性と痛みの慢性化との関係性について検討した。化学遺伝学的にSDH-LPBニューロン持続的に活性化したところ痛覚閾値が低下したが、活性化をやめた後も継続して痛覚閾値が低下していた。すなわち、SDH-LPBニューロンの持続的な活性化により慢性化な痛みが生じることが示唆された。また、SDH-LPBニューロンを活性化している期間、縫線核-DGニューロンを活性化したマウスでは、活性化をやめた後速やかに低下した痛覚閾値が改善した。すなわち、SDH-LPBニューロンの活性化によりRN-DGニューロンの活性が低下することで慢性的な痛みが生じることが示唆された。

本研究では、神経障害性疼痛時の海馬ニューロン新生低下のメカニズムを解明し、疼痛の慢性化との関与を調べることを目的とする。昨年度までの検討により、神経障害性疼痛時の痛覚過敏および海馬ニューロン新生低下の原因となる神経前駆細胞数の低下が、脊髄後角（SDH）から外側腕傍核（LPB）に投射するニューロンの持続的な活性化により引き起こされることが明らかとなった。本年度はまず、神経前駆細胞数を調節するさらに下流の神経回路を検討した。そのためにまずニューロン新生の場である歯状回（DG）に直接投射を持つ脳領域のうち、神経障害性疼痛時に活動が変化する領域を検討した。その結果、神経障害性疼痛時に縫線核の神経活動が低下することが示唆された。次に、DGに投射する縫線核ニューロンを化学遺伝学的に活性化した際に神経前駆細胞数に与える影響を検討した。その結果、縫線核-DGニューロンを持続的に活性化することで、神経障害によるDGの神経前駆細胞数の低下が抑制された。最後に、ニューロン新生の調節に関わる縫線核-DGニューロンの活性と痛みの慢性化との関係性について検討した。化学遺伝学的にSDH-LPBニューロン持続的に活性化したところ痛覚閾値が低下したが、活性化をやめた後も継続して痛覚閾値が低下していた。すなわち、SDH-LPBニューロンの持続的な活性化により慢性化な痛みが生じることが示唆された。また、SDH-LPBニューロンを活性化している期間、縫線核-DGニューロンを活性化したマウスでは、活性化をやめた後速やかに低下した痛覚閾値が改善した。すなわち、SDH-LPBニューロンの活性化によりRN-DGニューロンの活性が低下することで慢性的な痛みが生じることが示唆された。