ヘミメチル化認識因子ＮＰ９５による成体海馬ニューロン新生制御メカニズムの解明

阐明半甲基化识别因子NP95调节成人海马神经发生的机制

基本信息

批准号：
13J09561
负责人：
村尾直哉
金额：
$ 2.53万
依托单位：
Kyushu University (2015)Nara Institute of Science and Technology (2013-2014)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J09561/
关键词：
成体ニューロン新生エピジェネティクス NP95 神経幹細胞 DNAメチル化

项目摘要

昨年度までの解析において、NP95の欠損により産生される新生ニューロンの数、及び成体神経幹細胞から分化するニューロンの割合が少なくなることを明らかとしていた。そこで本年度は、中枢神経系において神経幹細胞特異的に発現しているNP95の成体ニューロン新生における役割の解析として、NP95を欠損した成体神経幹・前駆細胞より分化した新生ニューロンの成熟度を調べた。その結果、NP95欠損マウスにおける新生ニューロンは樹状突起の長さやその複雑性が損なわれており、新生ニーロンの成熟が阻害されていることが明らかになった。このことは、神経幹・前駆細胞の段階でのNP95の欠損により生じたエピジェネティックな変化、もしくは他の何らかの変化が分化後のニューロンの成熟においても影響を与えることを示唆する結果であり、成体ニューロン新生におけるNP95の役割を解明するうえで非常に重要な結果であったと考える。また、NP95の欠損が引き起こす成体ニューロン新生抑制のメカニズムを解明するため、成体の脳より単離、培養した成体神経幹細胞を用いて解析を行ったところ、NP95欠損マウスの海馬歯状回で発現上昇がみられた炎症性サイトカインTumor Necrosis Factor-α (TNF-α) がその濃度依存的に細胞増殖を抑制することが確認された。加えて、NP95欠損マウスより単離した神経幹細胞においてもTNF-αの発現上昇が観察された。これらの結果により、NP95は成体神経幹細胞においてTNF-αの発現を直接的に制御していることが示唆された。このことは、NP95の成体ニューロン新生における役割の解明において大変意義深いものであったと考える。

直到去年的分析表明，NP95缺乏产生的新生神经元数量以及与成人神经干细胞区分的神经元的比例减少。因此，今年，我们研究了缺乏NP95的成年神经茎和祖细胞分化的神经元的成熟度，这些神经元是对NP95在神经神经元产生中中枢神经系统中特异性表达的成年神经神经干细胞中的作用的分析。结果表明，NP95缺乏小鼠中新遗传神经元的树突长度和复杂性受到损害，并且抑制了新遗传神经元的成熟。这表明，由NP95在神经茎/祖细胞阶段的缺陷引起的表观遗传变化或其他变化也会影响分化后的神经元成熟，这对于阐明NP95在成人神经元新生殖中的作用非常重要。 Furthermore, in order to clarify the mechanism of inhibiting adult neuronal neural origin caused by NP95 deficiency, we conducted analysis using adult neural stem cells isolated and cultured from adult brains, and confirmed that the inflammatory cytokine Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), which was elevated in the hippocampal dentate gyrus of NP95-deficient mice, suppressed cell proliferation以浓度依赖性方式。另外，在从NP95缺陷型小鼠中分离出的神经干细胞中也观察到TNF-α的表达升高。这些结果表明，NP95直接调节成人神经干细胞中的TNF-α表达。人们认为这在阐明NP95在成人神经元再生中的作用非常重要。