TNIK阻害による骨肉腫新規治療薬の探索，分化転換誘導の機序解明

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本研究は、Wntシグナルを最下流で制御しているTNIKを標的とした阻害剤NCB-0846を用いて、骨および筋肉や脂肪などに生じる肉腫における新規治療薬の探索を行うことを目的としている。今年度は主に骨肉腫細胞株と滑膜肉腫細胞株を比較する手法によってNCB-0846の作用機序を検討した。まず、NCB-0846投与により骨肉腫細胞が脂肪細胞へ分化転換誘導が引き起こされたことから、分化に影響を及ぼす因子に対する影響について検証した。その結果、骨肉腫細胞株でのみ明確に未分化状態の維持に重要な遺伝子の発現が抑制されていた。また、昨年度がんに関連する重要な遺伝子であるMYCの発現量が薬剤投与によって抑制されることを報告した。今年は本薬剤がMYCに依存して薬効を得ている可能性を考え、MYCを過剰に発現させたモデルを作製し、化合物への感受性が変化するかを検証した。その結果、骨肉腫では、MYCを過剰発現させることで化合物が抵抗性を示すことを明らかにした。滑膜肉腫においてもモデルを作製中である。さらに、逆相タンパクアレイクアレイ(Reverse Phase Protein Array: RPPA)という手法を用いて、網羅的に両肉腫に対する作用機序を評価した。その結果、滑膜肉腫細胞株でのみDNA損傷が生じており、その結果アポトーシスが誘導されている事が分かった。滑膜肉腫では、がんの発生に最も重要と考えられている融合遺伝子であるSS18-SSXの発現も抑制されており、DNA損傷とSS18-SSX発現抑制に関連があるのではないかと注目している。以上のように、両肉腫に対してそれぞれ異なるメカニズムが働いていることが、今年度の研究によって明らかになった。