TNIK阻害による骨肉腫新規治療薬の探索，分化転換誘導の機序解明

通过抑制TNIK寻找骨肉瘤新治疗药物并阐明诱导转分化机制

• 批准号: 19J21415
• 负责人: 関田 哲也
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J21415/
• 关键词: 骨肉腫; 滑膜肉腫; TNIK; Wntシグナル; MYC

本研究は、Wntシグナルを最下流で制御しているTNIKを標的とした阻害剤NCB-0846を用いて、骨および筋肉や脂肪などに生じる肉腫における新規治療薬の探索を行うことを目的としている。今年度は主に骨肉腫細胞株と滑膜肉腫細胞株を比較する手法によってNCB-0846の作用機序を検討した。まず、NCB-0846投与により骨肉腫細胞が脂肪細胞へ分化転換誘導が引き起こされたことから、分化に影響を及ぼす因子に対する影響について検証した。その結果、骨肉腫細胞株でのみ明確に未分化状態の維持に重要な遺伝子の発現が抑制されていた。また、昨年度がんに関連する重要な遺伝子であるMYCの発現量が薬剤投与によって抑制されることを報告した。今年は本薬剤がMYCに依存して薬効を得ている可能性を考え、MYCを過剰に発現させたモデルを作製し、化合物への感受性が変化するかを検証した。その結果、骨肉腫では、MYCを過剰発現させることで化合物が抵抗性を示すことを明らかにした。滑膜肉腫においてもモデルを作製中である。さらに、逆相タンパクアレイクアレイ(Reverse Phase Protein Array: RPPA)という手法を用いて、網羅的に両肉腫に対する作用機序を評価した。その結果、滑膜肉腫細胞株でのみDNA損傷が生じており、その結果アポトーシスが誘導されている事が分かった。滑膜肉腫では、がんの発生に最も重要と考えられている融合遺伝子であるSS18-SSXの発現も抑制されており、DNA損傷とSS18-SSX発現抑制に関連があるのではないかと注目している。以上のように、両肉腫に対してそれぞれ異なるメカニズムが働いていることが、今年度の研究によって明らかになった。

This study は, Wnt シ グ ナ ル を the most mean で suppression し て い る TNIK を mark と し た resistance against tonic NCB - 0846 を い て, bone お よ び brawn や fat な ど に raw じ る meat swollen に お け る new rules treatment 薬 の exploration line を う こ と を purpose と し て い る. Our は main に flesh swollen swollen cell line cell lines と synovial meat を compare す る gimmick に よ っ て NCB - 0846 の role machine sequence を beg し 検 た. ま ず, NCB - 0846 cast and に よ り flesh swollen cells が fat cells へ planning in inducing が lead き こ さ れ た こ と か ら, differentiation に influence を and ぼ す factor に す seaborne る influence に つ い て 検 card し た. そ の results, swollen flesh cell lines で の み clear に undifferentiated state の maintain に important な heritage 伝 son の 発 now が inhibit さ れ て い た. ま た, yesterday's annual が ん に masato even す る important な heritage 伝 son で あ る MYC の 発 now quantity が 薬 tonic cast with に よ っ て inhibit さ れ る こ と を report し た. This year the は 薬 tonic が MYC に dependent し て 薬 unseen を have て い る possibility を え test, MYC を before turning に 発 now さ せ た モ デ ル を as し, compound へ の susceptibility が variations change す る か を 検 card し た. そ の results, flesh is swollen で は, MYC を before turning 発 now さ せ る こ と が resistance を で compounds in す こ と を Ming ら か に し た. Synovial abscess にお にお て モデ モデ を を in preparation である. さ ら に, anti-phase タ ン パ ク ア レ イ ク ア レ イ (Reverse Phase Protein Array: RPPA) と い う gimmick を with い て, snare に struck meat swollen に す seaborne る function machine sequence を review 価 し た. そ の results, synovial swelling of cell lines で の み DNA damage が raw じ て お り, そ の results ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ て い る matter が points か っ た. Synovial meat swollen で は, が ん の 発 raw に most important と も exam え ら れ て い る fusion heritage 伝 son で あ る SS18 - SSX の 発 now も inhibit さ れ て お り, DNA damage と SS18 - SSX 発 now inhibit に masato even が あ る の で は な い か と attention し て い る. Above の よ う に, struck the meat is swollen に し seaborne て そ れ ぞ れ different な る メ カ ニ ズ ム が 働 い て い る こ と が, our の に よ っ て Ming ら か に な っ た.

项目成果

滑膜肉腫に対するTNIK阻害剤投与の有効性と遺伝子発現解析

TNIK 抑制剂治疗滑膜肉瘤的疗效和基因表达分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 古庄 仰;石井 千晴;秋田 健行;三田 真史;木村 友則;井手 友美;浜瀬 健司;He Minxi;関田哲也;He Minxi;関田哲也
• 通讯作者: 関田哲也

骨･軟部腫瘍のマネジメント(その1) Ⅲ.治療総論 1.化学療法 滑膜肉腫の新たな治療戦略

骨/软组织肿瘤的治疗（上） 三、治疗概述 1.化疗 滑膜肉瘤治疗新策略

• DOI: 10.15106/j_besei79_144
• 发表时间: 2021
• 期刊: 別冊整形外科
• 作者: 関田 哲也;齊藤 誠人;山口 さやか;中山 ロバート
• 通讯作者: 中山 ロバート

滑膜肉腫に対するＴＮＩＫ阻害剤の有効性

TNIK抑制剂对滑膜肉瘤的疗效

• 发表时间: 2020
• 作者: 関田 哲也;齊藤 誠人;山口 さやか;中山 ロバート;関田哲也
• 通讯作者: 関田哲也

滑膜肉腫に対するTNIK阻害剤の有効性

TNIK抑制剂对滑膜肉瘤的疗效

• 发表时间: 2019
• 作者: 関田哲也;山田哲司;小林英介;増田万里
• 通讯作者: 増田万里

滑膜肉腫に対するTNIK発現抑制の効果

抑制TNIK表达对滑膜肉瘤的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: SENJU Takahiro;TAKEUCHI Naohide;KOZONO Naoya;HIGAKI Hidehiko;SHIMOTO Takeshi;NAKASHIMA Yasuharu;関田哲也，山田哲司，小林英介，後藤尚子，弘實透，川井章，松本守雄，中村雅也，中山ロバート，増田万里
• 通讯作者: 関田哲也，山田哲司，小林英介，後藤尚子，弘實透，川井章，松本守雄，中村雅也，中山ロバート，増田万里