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リプログラミングによるステムセルメモリーT細胞の誘導機構と抗腫瘍免疫応答

干细胞记忆T细胞重编程和抗肿瘤免疫反应的诱导机制

基本信息

批准号：
19J21508
负责人：
安藤眞
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん抗原特異的キメラ抗原受容体発現T (CAR-T) 細胞療法は極めて有用ながん治療法であるが、活性化された CAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、免疫記憶を確立することが難しい。ステムセルメモリーT細胞 (TSCM) はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っていることが知られており、生体内で強い増殖能力を示し、疲弊しにくいため、CAR-T 細胞療法に最適なメモリーT細胞サブセットであると考えられている。当教室では、活性化したT細胞を NOTCH リガンドを発現したフィーダー細胞と共培養することによって、誘導性 TSCM 様 (iTSCM) 細胞を誘導できることを報告している。本研究課題では、現在までにiTSCM 誘導機構の解明や iTSCM 誘導を　CAR-T 細胞療法へ応用した誘導性 TSCM 様 CAR-T (CAR-iTSCM) 細胞の作製に成功し、そのフィーダーフリー誘導法 (IL-7、IGF-I、CXCL12、NOTCH リガンド) の条件決定もすでに達成していた。最終年度において、フィーダーフリー誘導によって CAR-T 細胞疲弊を解除し、TSCM 様細胞へのリプログラミングを誘導できることを明らかにした。さらに細胞の代謝状態も疲弊/エフェクター CAR-T 細胞に特徴的な解糖系代謝から、iTSCM に特徴的な酸化的リン酸化によるミトコンドリア代謝への代謝リプログラミングを誘導できていた。また、このフィーダーフリー CAR-iTSCM 細胞は優れた増殖能と多機能性を保有しており、in vivo において強力な抗腫瘍効果を発揮した。以上より、フィーダーフリーで誘導された CAR-iTSCM 細胞は、従来の CAR-T 細胞に比べて、強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、早期に臨床応用できることが期待される。

がんantigen-specific キメラantigen receptor 発appear T (CAR-T) cell therapy は极めて Useful ながん treatment method であるが, activated CAR-T It is difficult for cells to be stimulated and fatigued, and it is difficult to establish immune memory. Structural T cells (TSCM)はメモリーT cell immune memoryおり, strong reproductive ability in vivo, CAR-T Cell therapy is the most suitable T-cell therapy. When the classroom is open, activated T cells, NOTCH cells, activated T cells, co-cultured cells, inducible TSCM (iTSCM) Cell を induced できることを report している. The current research topic is the explanation of iTSCM induction mechanism, iTSCM induction, and the use of CAR-T cell therapy. Inducible TSCM 様 CAR-T (CAR-iTSCM) The success of cell production and induction method (IL-7, IGF-I, CXCL12, NOTCH リガンド) and the success of そのフィーダーフリー induction method are determined by conditions. The final year of CAR-T cell fatigue, TSCM様Cell へのリプログラミングをinduced できることを明らかにした. Metabolic status of さらに cells / エフェクター CAR-T cells’ special glycolytic system metabolism から, iTSCMに特徴's acidified リン acidified によるミトコンドリアmetabolism へのmetabolism リプログラミングをinduced できていた. In vivo It has strong anti-tumor effect. The above より、フィーダーフリーで-induced された CAR-iTSCM cells は、従来の CAR-T The cells are better than the others, the strong anti-tumor effect has been shown to be obvious, and the early clinical application is expected to be the best.