リプログラミングによるステムセルメモリーT細胞の誘導機構と抗腫瘍免疫応答

干细胞记忆T细胞重编程和抗肿瘤免疫反应的诱导机制

基本信息

批准号：
19J21508
负责人：
安藤眞
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん抗原特異的キメラ抗原受容体発現T (CAR-T) 細胞療法は極めて有用ながん治療法であるが、活性化された CAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、免疫記憶を確立することが難しい。ステムセルメモリーT細胞 (TSCM) はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っていることが知られており、生体内で強い増殖能力を示し、疲弊しにくいため、CAR-T 細胞療法に最適なメモリーT細胞サブセットであると考えられている。当教室では、活性化したT細胞を NOTCH リガンドを発現したフィーダー細胞と共培養することによって、誘導性 TSCM 様 (iTSCM) 細胞を誘導できることを報告している。本研究課題では、現在までにiTSCM 誘導機構の解明や iTSCM 誘導を　CAR-T 細胞療法へ応用した誘導性 TSCM 様 CAR-T (CAR-iTSCM) 細胞の作製に成功し、そのフィーダーフリー誘導法 (IL-7、IGF-I、CXCL12、NOTCH リガンド) の条件決定もすでに達成していた。最終年度において、フィーダーフリー誘導によって CAR-T 細胞疲弊を解除し、TSCM 様細胞へのリプログラミングを誘導できることを明らかにした。さらに細胞の代謝状態も疲弊/エフェクター CAR-T 細胞に特徴的な解糖系代謝から、iTSCM に特徴的な酸化的リン酸化によるミトコンドリア代謝への代謝リプログラミングを誘導できていた。また、このフィーダーフリー CAR-iTSCM 細胞は優れた増殖能と多機能性を保有しており、in vivo において強力な抗腫瘍効果を発揮した。以上より、フィーダーフリーで誘導された CAR-iTSCM 細胞は、従来の CAR-T 細胞に比べて、強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、早期に臨床応用できることが期待される。

癌症抗原特异性嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种非常有用的癌症治疗，但是很难建立免疫记忆，因为活化的CAR-T细胞在持续的刺激后会筋疲力尽。已知干细胞记忆T细胞（TSCM）通过记忆T细胞发挥免疫记忆的根源，被认为是CAR-T细胞疗法的最佳记忆T细胞子集，因为它们在体内表现出很强的增殖能力，并且不太可能精疲力尽。我们的课堂报道可以通过与表达缺口配体的馈物细胞共培养活化的T细胞来诱导活化的T细胞。迄今为止，我们已经成功地开发了诱导ITSCM诱导的机制，并生成了将其CARCM诱导应用于CAR-T细胞疗法的诱导型TSCM样CAR-T（CAR-ITSCM）细胞，并已经确定了无馈物诱导方法（IL-7，IL-7，IGF-I，CXCL12，notch Ligand，notch Ligand）。在最后一年，据揭示，无馈物诱导可以缓解CAR-T细胞疲劳并诱导重新编程到TSCM样细胞中。此外，细胞的代谢状态是耗尽的/效应的CAR-T细胞，并通过ITSCM的特征来通过氧化磷酸化将代谢重编程为线粒体代谢。此外，这些无馈球的CAR-ITSCM细胞具有出色的增殖潜力和多功能性，并在体内发挥了有效的抗肿瘤作用。从上面可以清楚地看出，无馈物诱导的CAR-ITSCM细胞比常规CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤作用，并且可以预期可以在临床应用中使用它们。