リプログラミングによるステムセルメモリーT細胞の誘導機構と抗腫瘍免疫応答

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がん抗原特異的キメラ抗原受容体発現T (CAR-T) 細胞療法は極めて有用ながん治療法であるが、活性化された CAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、免疫記憶を確立することが難しい。ステムセルメモリーT細胞 (TSCM) はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っていることが知られており、生体内で強い増殖能力を示し、疲弊しにくいため、CAR-T 細胞療法に最適なメモリーT細胞サブセットであると考えられている。当教室では、活性化したT細胞を NOTCH リガンドを発現したフィーダー細胞と共培養することによって、誘導性 TSCM 様 (iTSCM) 細胞を誘導できることを報告している。本研究課題では、現在までにiTSCM 誘導機構の解明や iTSCM 誘導を　CAR-T 細胞療法へ応用した 誘導性 TSCM 様 CAR-T (CAR-iTSCM) 細胞の作製に成功し、そのフィーダーフリー誘導法 (IL-7、IGF-I、CXCL12、NOTCH リガンド) の条件決定もすでに達成していた。最終年度において、フィーダーフリー誘導によって CAR-T 細胞疲弊を解除し、TSCM 様細胞へのリプログラミングを誘導できることを明らかにした。さらに細胞の代謝状態も疲弊/エフェクター CAR-T 細胞に特徴的な解糖系代謝から、iTSCM に特徴的な酸化的リン酸化によるミトコンドリア代謝への代謝リプログラミングを誘導できていた。また、このフィーダーフリー CAR-iTSCM 細胞は優れた増殖能と多機能性を保有しており、in vivo において強力な抗腫瘍効果を発揮した。以上より、フィーダーフリーで誘導された CAR-iTSCM 細胞は、従来の CAR-T 細胞に比べて、強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、早期に臨床応用できることが期待される。