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疲弊T細胞の幹細胞様メモリー化とがん治療への応用

将耗尽的T细胞转化为干细胞样记忆及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
22K20778
负责人：
安藤眞
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20778/
关键词：
CAR T療法 T細胞疲弊 CAR T細胞療法ステムセルメモリーT細胞疲弊T細胞

项目摘要

T細胞の疲弊化や幹細胞性の喪失は、固形がんに対するChimeric Antigen Receptor (CAR) T細胞療法抵抗性の大きな要因である。当研究室では、核内受容体ファミリーNR4Aが疲弊化の中心となる転写因子であることを報告している。さらに、疲弊CAR T細胞をステムセルメモリー様CAR T細胞へと転換する培養法を確立している。本研究では、CAR T細胞による治療がより困難であるHER2弱陽性がん細胞株を標的に、CRISPR/Cas9によるNR4A欠損もしくはドミナントネガティブNR4A (DN-NR4A) 遺伝子導入によって、HER2 CART細胞の抗腫瘍効果の改善を試みた。In vitro疲弊実験の結果、NR4A欠損もしくはDN-NR4A導入は、サイトカイン産生や増殖能、細胞傷害活性などの抗腫瘍効果の増強、疲弊抵抗性を付与することを明らかとした。さらに、bulk RNA-seqの結果、DN-NR4A導入 CAR T細胞は、細胞増殖やミトコンドリア代謝関連遺伝子の増加が認められた。また、in vivo固形がん治療モデル実験の結果、DN-NR4A導入CAR T細胞では、腫瘍局所において、セントラルメモリーCAR T細胞の選択的な増殖を伴った抗腫瘍効果の増強が認められた。本年度の研究より、DN-NR4A導入は固形がんに対するCAR T細胞の抗腫瘍効果を改善することが明らかとなった。またDN-NR4A導入は、CRISPR/Cas9によるNR4A欠損よりも簡便で細胞へのダメージも最小限に済むため、CAR T細胞の疲弊化を抑制しうる有望な手法であると考えられる。

T-cell fatigue, cytopathic loss, Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell resistance. When the laboratory, the nuclear acceptor, the NR4A, the fatigue, the center, the writing factor, the report, the report. The CAR

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Antitumor efficacy of NR4a knock out HER2 CAR-T cell therapy for solid tumors

NR4a敲除HER2 CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的抗肿瘤功效

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mise-Omata;S.;M. Ikeda;M. Takeshita;Y. Uwamino;M. Wakui;T. Arai;A. Yoshifuji;K. Murano;H. Siomi;K. Nakagawara;M. Ohyagi;M. Ando;N. Hasegawa;H. Saya;M. Murata;K. Fukunaga;H. Namkoong;X. Lu;S. Yamasaki;and A. Yoshimura.;Kensuke Nakagawara
通讯作者：
Kensuke Nakagawara

”CAR T cell rest” による疲弊 CAR-T 細胞のリプログラミング

通过“CAR T细胞休息”对耗尽的CAR-T细胞进行重编程