疲弊T細胞の幹細胞様メモリー化とがん治療への応用

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T細胞の疲弊化や幹細胞性の喪失は、固形がんに対するChimeric Antigen Receptor (CAR) T細胞療法抵抗性の大きな要因である。当研究室では、核内受容体ファミリーNR4Aが疲弊化の中心となる転写因子であることを報告している。さらに、疲弊CAR T細胞をステムセルメモリー様CAR T細胞へと転換する培養法を確立している。本研究では、CAR T細胞による治療がより困難であるHER2弱陽性がん細胞株を標的に、CRISPR/Cas9によるNR4A欠損もしくはドミナントネガティブNR4A (DN-NR4A) 遺伝子導入によって、HER2 CART細胞の抗腫瘍効果の改善を試みた。In vitro疲弊実験の結果、NR4A欠損もしくはDN-NR4A導入は、サイトカイン産生や増殖能、細胞傷害活性などの抗腫瘍効果の増強、疲弊抵抗性を付与することを明らかとした。さらに、bulk RNA-seqの結果、DN-NR4A導入 CAR T細胞は、細胞増殖やミトコンドリア代謝関連遺伝子の増加が認められた。また、in vivo固形がん治療モデル実験の結果、DN-NR4A導入CAR T細胞では、腫瘍局所において、セントラルメモリーCAR T細胞の選択的な増殖を伴った抗腫瘍効果の増強が認められた。本年度の研究より、DN-NR4A導入は固形がんに対するCAR T細胞の抗腫瘍効果を改善することが明らかとなった。またDN-NR4A導入は、CRISPR/Cas9によるNR4A欠損よりも簡便で細胞へのダメージも最小限に済むため、CAR T細胞の疲弊化を抑制しうる有望な手法であると考えられる。