フッ素によるベンジル錯体活性化と複素中員環化合物の不斉合成

氟活化苄基配合物及杂环化合物的不对称合成

基本信息

批准号：
19J23077
负责人：
宇野寛人
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nagoya Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度の研究計画に基づき，フッ素効果とパラジウム触媒を用いた新規反応の開発に取り組んだ。今年度は複雑なスピロ環構造の立体選択的構築法の開発に着手する中で，医薬品開発に重要な含フッ素ジオキサン骨格の新規不斉合成法を見出した。強力な電子求引性効果を示すフッ素官能基は，生理活性効果に加えて化合物の反応性にも大きな影響を与える。そこで，独自に見出したアミド結合切断におけるフッ素効果を応用して，新たに含フッ素ケトン類を用いた環化付加反応を設計した。一般にケトン化合物は反応性が低いことからパラジウム双性イオンの環化付加反応に適用することは困難だが，カルボニル隣接位のフッ素で活性化されたジフルオロアルキルケトン類を用いることで課題解決を試みた。パラジウム触媒条件下で種々の不斉配位子や反応剤を検討した結果，双性イオン前駆体であるアルキリデントリメチレンカーボネート（ADTMC）との［４+２]環化付加によって四置換不斉炭素にジフルオロメチル基を有するスピロ型ジオキサン環を高収率かつ最大９９％eeの選択性で得ることに成功した。複数の反応点を生じるADTMCを用いた反応は立体制御が難しく不斉反応への応用は未開拓であったが，徹底的な構造スクリーニングから独自開発した新規不斉配位子を用いることでエナンチオ選択性・ジアステレオ選択性・位置選択性の完全制御を達成した。本反応は，多様なジフルオロアルキルケトン類に適用可能であり，得られた光学活性ジフルオロジオキサン類は新規骨格をもつフッ素医薬品の探索研究への応用が期待される。以上の結果は，ドイツ化学会の国際学術誌に投稿受理された。最終年度は上記のスピロ環合成に加えて，中員環アミンの新規合成法，軸不斉を有する複雑な中員環の新規不斉合成法を見出すことにも成功しており，本研究のコンセプトを応用した新たな展開が期待できる。これらの反応も論文の投稿準備を進めている。

根据上一年的研究计划，我们致力于使用氟效应和钯催化剂开发新的反应。今年，我们开始开发一种立体选择性方法来构建复杂的螺旋环结构，并发现了一种新型的含氟二氧烷骨骼的不对称合成，这对于药物开发很重要。表现出强吸电子作用的氟官能团除了它们的生物活性作用外，还对化合物的反应性具有显着影响。因此，我们使用含氟的酮设计了环化添加反应，我们在酰胺键裂解中发现了它独特的。尽管酮化合物通常的反应性较低，但它们很难应用于钯Zwitterions的环化添加反应，但我们试图通过使用用氟邻近羰基激活的二氟烷基酮来解决该问题。由于在钯催化条件下研究了各种不对称配体和反应物，我们成功地获得了具有差异为二氟甲基的螺旋型二恶英环，其在四碱成立的不对称碳上具有高产量和高产量，并选择了99％EE [4+2] Cycliation cylifiation cylifiation，三甲基碳酸盐（ADTMC）。尽管使用ADTMC产生多个反应点的反应很难立体控制，并且尚未开发其应用于不对称反应的反应，但是通过使用彻底的结构筛选而开发的新型不对称配体来完全控制对映选择性，非对映选择性和区域选择性。该反应可以应用于各种二氟烷基酮，预计所得的光学活性的差异二氧化硅将应用于新型主骨的勘探对氟药物的勘探研究。上述结果已在德国化学学会的国际学术期刊上接受。除了上述螺旋细胞合成之外，在最后一年，我们还成功地发现了一种合成中元胺的新方法，以及一种与轴向不对称不对称的复杂中元环合成的新方法，我们可以预期采用这项研究概念的新发展。这些反应也准备提交论文。