遺伝性脳小血管病CADASILのin vitro病態モデルを用いた新規治療法開発

利用体外病理模型开发遗传性脑小血管病CADASIL的新治疗方法

• 批准号: 19J40007
• 负责人: 山本 由美
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J40007/
• 关键词: CADASIL; 遺伝性脳小血管病; NOTCH3; iPS細胞; 壁細胞; 脳小血管病

CADASILは、血管壁細胞の変性などの血管病変と大脳白質障害を特徴とする優性遺伝性の若年性血管性認知症である。これまでに報告されているNOTCH3遺伝子変異は200種以上あるが、その半数以上がホットスポットと呼ばれるExon2-5に位置している。さらに、ホットスポットに変異を持つ患者は、その他の部分に変異を持つ患者よりも重症となる傾向があることが報告されている。令和２年度はPDGFRβをターゲットとした治療薬候補として、PDGF-BB-PDGFRβを介したシグナル経路の阻害剤の有効性を検証し、OPC分化における一定の効果を確認した。令和３年度は、もう一つの治療法候補である、アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)によるエキソン・スキッピングの検証に取り組んだ。まずは、Ruttenら(2016)によるNOTCH3のエキソン・スキッピングで報告されていたExon 4-5を取り除くAONが、本当に報告通りの効果を持つのか検証した。血管壁細胞に3種類のAONを遺伝子導入し、24時間後にRNA抽出をして調べたところ、Exon4-5が読み飛ばされているのが確認された。また、3つのAONのうち、2つのAONだけでも遺伝子変異の最も多いExon4を読み飛ばすことはできたが、その効率はExon4-5を両方飛ばすものと比べて悪かった。そこで、新たにExon4のAONを設計し、有望そうな１つについて現在さらに解析を進めている。

CADASIL と, vascular wall cell <s:1>, <s:1> vascular disease と large 脳 white matter disorder を characteristics とする superior, 伝 persistent, <s:1> age-related vascular dementia である. こ れ ま で に report さ れ て い る NOTCH3 heritage 伝 sub - more than 200 kinds of different は あ る が, そ の half が ホ ッ ト ス ポ ッ ト と shout ば れ る Exon2 position - 5 に し て い る. さ ら に, ホ ッ ト ス ポ ッ ト に - different を hold は つ patients, そ の part he の に - patients with different を hold つ よ り も intensive と な る tendency が あ る こ と が report さ れ て い る. Make and 2 year は PDGFR beta を タ ー ゲ ッ ト と し た treatment 薬 alternate と し て, PDGF BB - PDGFR beta を interface し た シ グ ナ ル の 経 road resistance against tonic の have sharper sex を 検 し, OPC differentiation に お け る certain の unseen fruit を confirm し た. And 3 year は, も う a つ の therapy alternate で あ る, ア ン チ セ ン ス オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド (AON) に よ る エ キ ソ ン · ス キ ッ ピ ン グ の 検 card に group take り ん だ. ま ず は, Rutten ら (2016) に よ る NOTCH3 の エ キ ソ ン · ス キ ッ ピ ン グ で report さ れ て い た Exon 4-5 を take り except く AON が に report through the transgression, り の unseen fruit を hold つ の か 検 card し た. Vessel wall cells に 3 kinds の AON を 伝 import し, 24 time after に RNA extraction を し て adjustable べ た と こ ろ, Exon4-5 が 読 み fly ば さ れ て い る の が confirm さ れ た. ま た, 3 つ の AON の う ち, 2 つ の AON だ け で も heritage 伝 sub - different の more than most も い Exon4 を 読 み fly ば す こ と は で き た が, そ の sharper rate は Exon4-5 を struck Fang Fei ば す も の と than べ て 悪 か っ た. そ こ で, new た に Exon4 の AON を し design, is expected to be そ う な 1 つ に つ い て now さ ら に parsing を into め て い る.

项目成果

遺伝性脳小血管病CADASILに対する新薬 医師主導治験開始へ

遗传性脑小血管病新药CADASIL开始研究者发起的临床试验

Human iPS cell-derived mural cells as an in vitro model of hereditary cerebral small vessel disease

• DOI: 10.1186/s13041-020-00573-w
• 发表时间: 2020-03-19
• 期刊: MOLECULAR BRAIN
• 影响因子: 3.6
• 作者: Yamamoto, Yumi;Kojima, Katsutoshi;Inoue, Haruhisa
• 通讯作者: Inoue, Haruhisa

患者由来iPS細胞を用いたin vitro病態モデルと遺伝性脳小血管病研究

使用患者来源的 iPS 细胞进行体外病理模型和遗传性脑小血管疾病研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤紘一;仲吉朝希;栗本英治;小田彰史;山本 由美
• 通讯作者: 山本 由美

患者由来iPS細胞を用いた遺伝性脳小血管病の病態研究

利用患者来源的 iPS 细胞进行遗传性脑小血管病的病理研究

• 发表时间: 2019
• 作者: Matsumoto Takuya;Hanamura Shunkichi;Kooriyama Takanori;Hayakawa Takashi;Inoue Eiji;岡野淳一;松本卓也;山本 由美
• 通讯作者: 山本 由美