表皮形成時においてGrhl3 因子と相互作用するタンパク質の機能解析

Grainyhead-like3(Grhl3)遺伝子は、その発現様式や遺伝子欠損マウスの表現型から、表皮マスター因子として、発生の各表皮組織で働くことが明らかとなってきている。またGrhl3遺伝子ホモ欠損マウス胎児では、100%の発症率で顕在性二分脊椎を発症し胚性致死となる。そこで、我々はGrhl3因子の表皮細胞における機能、また顕在性二分脊椎を発症する発症機序を明らかにするため研究を進めてきた。これまでの解析結果から、Grhl3因子は表皮細胞の分化やその後の特異的な細胞動態（弾性率の富んだ）へと変化する際に、Grhl3タンパク質は核から細胞質へとその局在を変えることを明らかにした（Kimura-Yoshida et al., 2018. Nat. Comm.）。さらに、GRHL3因子を細胞質で安定化させるために必要な因子、脱ユビキチン化酵素USP39因子を同定し、GRHL3因子と直接結合し、さらに表皮細胞内のアクチンフィラメントを豊富にすることで弾性率の富んだ表皮細胞へと細胞動態を変化させることを明らかにした(Kimura-Yoshida et al., 2022. Comm. Biol.)。一方、未分化性外胚葉から表皮細胞へと分化する際に、Grhl3因子は核内でcanonical Wnt経路と協調的に働く分子機序については全く解明されていない。そこで、Grhl3因子と結合し、未分化性外胚葉の核内で表皮細胞へ分化を進める制御因子の同定を試みる。現在、Grhl3因子とタンパク間相互作用を示し、かつ核内局在を示す因子を数個同定している。今後、これらの因子に対して、Grhl3因子との直接的な相互作用の有無を検証し、さらに表皮分化における機能解析、遺伝子欠損マウスを用いた遺伝的相互作用について明らかにする予定である。

Grainyhead-like3(Grhl3)遺伝子は、その発現様式や遺伝子欠損マウスの表現型から、表皮マスター因子として、発生の各表皮組織で働くことが明らかとなってきている。またGrhl3遺伝子ホモ欠損マウス胎児では、100%の発症率で顕在性二分脊椎を発症し胚性致死となる。そこで、我々はGrhl3因子の表皮細胞における機能、また顕在性二分脊椎を発症する発症機序を明らかにするため研究を進めてきた。これまでの解析結果から、Grhl3因子は表皮細胞の分化やその後の特異的な細胞動態（弾性率の富んだ）へと変化する際に、Grhl3タンパク質は核から細胞質へとその局在を変えることを明らかにした（Kimura-Yoshida et al., 2018. Nat. Comm.）。さらに、GRHL3因子を細胞質で安定化させるために必要な因子、脱ユビキチン化酵素USP39因子を同定し、GRHL3因子と直接結合し、さらに表皮細胞内のアクチンフィラメントを豊富にすることで弾性率の富んだ表皮細胞へと細胞動態を変化させることを明らかにした(Kimura-Yoshida et al., 2022. Comm. Biol.)。一方、未分化性外胚葉から表皮細胞へと分化する際に、Grhl3因子は核内でcanonical Wnt経路と協調的に働く分子機序については全く解明されていない。そこで、Grhl3因子と結合し、未分化性外胚葉の核内で表皮細胞へ分化を進める制御因子の同定を試みる。現在、Grhl3因子とタンパク間相互作用を示し、かつ核内局在を示す因子を数個同定している。今後、これらの因子に対して、Grhl3因子との直接的な相互作用の有無を検証し、さらに表皮分化における機能解析、遺伝子欠損マウスを用いた遺伝的相互作用について明らかにする予定である。