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APP-BACE1結合仲介分子によるアミロイドβ産生制御機構の解明

阐明 APP-BACE1 结合介导分子对 β 淀粉样蛋白产生的调节机制

基本信息

批准号：
19K06929
负责人：
樫山拓
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の病理に中心的役割を果たすアミロイドβ（Aβ）は前駆体タンパク質（APP）がBACE1・γセクレターゼによる2段階切断を受けて産生される。Aβ凝集体からなる老人斑の近傍では、神経突起における小胞輸送障害により変性神経突起が形成される。輸送障害部位ではAPP・BACE1の蓄積が起こり、悪循環的にAβ産生亢進、凝集体の形成促進、変性神経突起形成・神経機能障害が進行すると考えられている。我々がAPP結合タンパク質として見出したタンパク質Xが老人班周囲に集積することを報告しているが、さらにタンパク質XがBACE1とも結合することを発見した。以上のことから、このタンパク質XがAPPとBACE1の集積を促し、Aβ産生を亢進しているというのではないかという仮説を立てた。タンパク質Xの機能を修飾することでAβ産生を抑制できれば新たなアルツハイマー病治療薬の標的となることが期待される。アルツハイマー病モデルマウス脳スライス固定標本の免疫染色によりアミロイドプラーク周辺におけるBACE1およびタンパク質Xの集積を確認した。BACE1とタンパク質Xの同時染色に必要な抗体が無いため、抗BACE1-VHH抗体を利用し共局在を検討したが、感度が不十分なため改善が必要である。タンパク質XとBACE1の結合部位を明らかにするため、それぞれについて部分欠損変異体を作製し、株化細胞を用いて免疫沈降、および蛍光顕微鏡による共局在を指標に結合を評価した。少なくとも互いの膜貫通ドメイン同士の結合が確認され、加えて細胞外ドメインの複数の結合部位が存在することが示唆された。タンパク質XはBACE1以外に他のタンパク質と複合体を形成することが示されていることから、3者が存在するときの結合様式や振る舞いをさらに検討する必要がある。

Aβ (Aβ) Aβ (Aβ) gynecological disease centerク性（APP）がBACE1・γセクレターゼによる2 steps cut off the をReceived けて and produced される. The formation of Aβ aggregates, age spots, and glaucoma, as well as the formation of neuronal protrusions and cell transport disorders. The accumulation of APP and BACE1 in the damaged parts of the body is caused, the production of circulating Aβ is increased, the formation of aggregates is promoted, and the formation of abnormal nerve cyst protrusions and the progress of nerve cyst dysfunction are eliminated. My 々がAPP combines the タンパク性として见出したタンパク色とをreportしているが、さらにタンパクquality The above のことから、このタンパクqualityし, Aβ production is increased and Aβ production is increased.タンパク Quality The new treatment for the disease is the new target of the disease. Immunostaining of fixed specimens of AML disease diseaseイドプラークweek辺におけるBACE1およびタンパクqualityXの集をconfirmationした. It is necessary to stain the BACE1 protein at the same time, the antibody is not available, the anti-BACE1-VHH antibody is not used, and the sensitivity is not very high, it is necessary to improve the sensitivity. The binding site of タンパク性とBACE1 is partially defective and is a variant The cells were produced and cultured, immunoprecipitation was used, and microscopy was used to evaluate the results. The combination of the membrane penetration of the membrane and the confirmation of the binding of the extracellular membrane and the presence of the complex binding site of the extracellular membrane indicate the presence of the binding site.タンパク色ることから, 三者がexistent するときのcombination様style や Shake る Dance いをさらに検question するNecessary がある.