コレステロール胆石症発症性差の解明

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コレステロール胆石症はコレステロール結石が胆道を閉塞することにより引き起こされる疾患であり、40代以降の女性に好発することが知られているが、そのメカニズムは不明である。コレステロール結石は胆汁中の脂質成分比が変動することにより発生するため、胆汁脂質分泌能の性差は発症性差を解明する鍵となる。本研究では、in vivoによる胆汁分泌能の測定とオミックス解析を組み合わせることにより、胆汁脂質分泌能の性差が胆石症発症率の差を生み出す可能性について検討した。8週齢同腹の雌雄マウス肝臓からtotal RNA を抽出し、DNA マイクロアレイ による網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、雌優位な遺伝子にはコレステロール・胆汁酸合成関連遺伝子が多く含まれていた。この雌雄差はホルモンや環境の影響が少ないと考えられるE17.5、およびP8.5の肝臓では見られなかったことから、染色体由来の性差ではなく、性ホルモンや環境に依存する性差である可能性が示唆された。さらに肝毛細胆管膜画分を用いた解析から胆汁酸トランスポーター・ABCB11が雌の毛細胆管膜で高発現していること、また胆汁酸の胆汁分泌能は雌で有意に高いことから、雌ではコレステロール・胆汁酸の合成能、および胆汁酸の胆汁分泌能が高く、コレステロール結石がむしろ発生しにくい状態であることを見出した。同様の実験を高脂肪食負荷したマウスを用いて行った結果、コレステロール・胆汁酸合成系の雌優位な遺伝子発現は見られず、ABCB11の毛細胆管膜でのタンパク質発現量は雌雄差が逆転していた。この結果は、過栄養化状態では、雌の方がコレステロール胆石を発生しやすい状態であることを示唆しており、過栄養状態に対する適応力の違いがコレステロール胆石症の発症性差につながる可能性が示唆された。