鉄イオン依存性尿細管細胞死における新規制御因子の機能解析

铁离子依赖性肾小管细胞死亡中新型调节因子的功能分析

• 批准号: 19K07052
• 负责人: 藤木 恒太
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07052/
• 关键词: ストレス応答; 尿細管細胞死; 鉄依存性細胞死; 尿細管細胞

尿細管細胞死は、外的刺激依存的に腎障害が生じる場合に観察される現象であるため、その機序の解明は、腎障害の治療や予防にも繋がる重要な課題である。また、尿細管細胞では、近年、虚血性再灌流傷害によって腎障害が起きる場合、尿細管細胞では鉄依存性脂質酸化依存型細胞死フェロトーシスが惹起されうることが報告されたが、未だにその詳細を捉えきれていない。そこで、申請者は尿細管細胞におけるフェロトーシス誘導機構を明らかにすべく、HK-2ヒト近位尿細管上皮細胞を用いてフェロトーシス誘導機構の解析を行うことにした。これまでの解析の結果、①caspase阻害剤X（阻害剤X）はフェロトーシス様HK-2細胞死を抑制する②阻害剤Xは、細胞内の鉄イオン調整因子FTH1の発現量が増加する③FTH1をウエスタンブロット法を用いて検出すると、阻害剤X処理時に、通常検出されるバンドに加え、低分子量側に新規のバンド（L-FTH1）が検出される④L-FTH1はNCOA4ノックダウンすることで、減少する⑤阻害剤Xのフェロトーシス様細胞死抑制効果は細胞株依存性があり、また血清の有無によって変動する⑥フェロトーシス様のHK-2細胞死を抑制する食品成分Yを同定し、食品成分Yは転写因子NRF2経路を介して抑制効果を発揮する、ことがわかった。今年度は、食品成分Yの示す尿細管細胞死抑制作用に刺激特異性があるかを検討し、カドミウム刺激依存的尿細管細胞死は抑制する一方、高浸透圧刺激、シスプラチン刺激依存的な尿細管細胞死は抑制しないことがわかった。さらに、食品成分YはAkt経路を阻害することで、カドミウム刺激依存的HK-2細胞死を抑制することが明らかとなった。一方、食品成分Yは脂質酸化が関与する細胞死・マウス好中球ネトーシスを抑制することも明らかとなった。このことから、食品成分Yは脂質酸化に起因する細胞死とカドミウム刺激による細胞死とで異なる機序を介して細胞死抑制効果を発揮する可能性が示された。

Urine tubule cells die は, dependent on external stimulation に renal handicap of が raw じ る occasions に 観 examine さ れ る phenomenon で あ る た め, そ の machine sequence の interpret は, renal handicap of や の treatment to prevent に も 繋 が る important topic な で あ る. ま た, urine tubule cells で は again, in recent years, virtual hemorrhagic perfusion damage に よ っ て renal handicap of が up き る occasions, urine tubule cells で は iron objects dependency lipid acidification dependent type cell death フ ェ ロ ト ー シ ス が provoked さ れ う る こ と が report さ れ た が, not だ に そ の detailed を catch え き れ て い な い. そ こ で, applicants は urine tubule cells に お け る フ ェ ロ ト ー シ ス induced institutional を Ming ら か に す べ く, HK - 2 ヒ ト proximal tubule epithelial cells を urine with い て フ ェ ロ ト ー シ ス induced institutional analytical line を う の こ と に し た. こ れ ま で の parsing の results, (1) the caspase resistance against tonic (resistance to harm one X) X は フ ェ ロ ト ー シ ス others in HK - 2 cells die を inhibit す る (2) the resistance against tonic X は, intracellular の iron objects イ オ ン adjustment factor FTH1 の 発 now quantity が raised す る (3) FTH1 を ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ を ト method with い て 検 out す る と, resistance against tonic に, usually 検 処 X Out さ れ る バ ン ド に え, low molecular weight side に new rules の バ ン ド (L - FTH1) が 検 out さ れ る 4 L - FTH1 は NCOA4 ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と で, reduce す る (5) resistance to harm one X の フ ェ ロ ト ー シ ス others in cell death inhibiting unseen fruit は cell lines dependency が あ り, ま た の presence of serum に よ っ て - move す る 6 フ ェ ロ ト ー シ ス others の HK - 2 cells die を inhibit す る with し, food ingredients, food ingredients を Y Y は planning write factor NRF2 経 road を interface し て inhibition of unseen fruit を 発 swing す る, こ と が わ か っ た. Our は, food ingredients Y の す urine tubule cells die inhibition に stimulate specific が あ る か を beg し 検, カ ド ミ ウ ム stimulus dependent urine tubule cells die は inhibiting す る side, high penetration 圧 stimulation, シ ス プ ラ チ ン stimulus dependent な urine tubule cells die は inhibit し な い こ と が わ か っ た. さ ら に, food ingredients Y は Akt を 経 road resistance against す る こ と で, カ ド ミ ウ ム stimulus dependent HK - 2 cells die を inhibiting す る こ と が Ming ら か と な っ た. Side, food composition Y は lipid acidification が masato and す る cell death, マ ウ ス ball in good ネ ト ー シ ス を inhibit す る こ と も Ming ら か と な っ た. こ の こ と か ら, food composition Y は lipid acidification に cause す る cell death と カ ド ミ ウ ム stimulus に よ る cell death と で different な る を machine sequence interface し て cell death inhibiting unseen fruit を 発 swing す が る possibility in さ れ た.

项目成果

カドミウム曝露により惹起される尿細管細胞死の分子基盤の解析

镉暴露致肾小管细胞死亡的分子基础分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 藤木恒太;田邊賢司;鈴木翔太;望月明;望月牧子;菅谷健;溝口貴正;伊藤素之;石津綾子;松岡雅人
• 通讯作者: 松岡雅人

銀ナノ粒子曝露A549ヒト肺胞上皮腺がん細胞におけるオートファジー・リソソーム系阻害とTFEBおよび関連遺伝子発現抑制

纳米银对人肺泡上皮腺癌细胞A549自噬-溶酶体系统的抑制以及TFEB及相关基因表达的抑制

• 发表时间: 2019
• 作者: 宮山貴光;藤木恒太;松岡雅人
• 通讯作者: 松岡雅人

ALK4/5シグナル経路はerastinおよびカドミウム曝露によって惹起される尿細管細胞死を異なる下流因子を介して促進する

ALK4/5信号通路通过不同下游因子促进erastin和镉暴露诱导的肾小管细胞死亡

• 发表时间: 2021
• 作者: 藤木恒太;菅谷健;松岡雅人
• 通讯作者: 松岡雅人

東京女子医科大学 研究データベース

东京女子医科大学研究数据库

カドミウム曝露により惹起されるヒト近位尿細管細胞死制御メカニズムの解析

镉暴露所致人近端肾小管细胞死亡的调控机制分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 藤木恒太;田邊賢司;鈴木翔大;望月明;望月牧子;菅谷健;溝口貴正;伊藤素之;石津綾子;松岡雅人
• 通讯作者: 松岡雅人