不良タンパク質凝集体アグリソーム集積因子のカドミウム毒性における役割の解析

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尿細管細胞死は、外的ストレス依存的に腎障害が生じる多くの場合に観察される現象であるため、その機序の解明は、腎障害の病態機序の理解に繋がる重要な課題である。環境汚染物質カドミウムにヒトが曝露された場合も尿細管細胞死が観察されるが、その機序は不明な点が多い。そこで、申請者は、ヒト尿細管（HK-2）細胞を用いてカドミウム曝露依存的細胞死誘導シグナルの解析を行うことにした。これまでに解析を行った結果、①カドミウム曝露下のHK-2細胞では、不良タンパク質が凝集した構造体・aggresomeが形成される、②カドミウム曝露下に形成されたaggresomeにautophagosomeが集積する、③autophagy-lysosome分解系促進因子TFEB・TFE3を機能阻害することで、カドミウム曝露依存的HK-2細胞死が促進される、ことがわかった。このことから、カドミウム曝露下のHK-2細胞では、カドミウム曝露依存的に蓄積した不良タンパク質をaggresome-autophagy-lysosome系を介して消化することで、蓄積した不良タンパク質が発現するタンパク質毒性を抑制している可能性が示された。また、近年、不良タンパク質凝集体が特定の因子を取り込むことで、細胞内シグナルを制御することが報告されている。申請者はカドミウム曝露下にaggresomeに集積する因子に注目し、探索した結果、複数の候補因子を同定した。現在は、それら因子がaggresomeに集積する意義および機構について解析を進めている。