不良タンパク質凝集体アグリソーム集積因子のカドミウム毒性における役割の解析

缺陷蛋白聚集体聚集因子在镉毒性中的作用分析

• 批准号: 22K06586
• 负责人: 藤木 恒太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06586/
• 关键词: ストレス応答; 尿細管細胞死; カドミウム

尿細管細胞死は、外的ストレス依存的に腎障害が生じる多くの場合に観察される現象であるため、その機序の解明は、腎障害の病態機序の理解に繋がる重要な課題である。環境汚染物質カドミウムにヒトが曝露された場合も尿細管細胞死が観察されるが、その機序は不明な点が多い。そこで、申請者は、ヒト尿細管（HK-2）細胞を用いてカドミウム曝露依存的細胞死誘導シグナルの解析を行うことにした。これまでに解析を行った結果、①カドミウム曝露下のHK-2細胞では、不良タンパク質が凝集した構造体・aggresomeが形成される、②カドミウム曝露下に形成されたaggresomeにautophagosomeが集積する、③autophagy-lysosome分解系促進因子TFEB・TFE3を機能阻害することで、カドミウム曝露依存的HK-2細胞死が促進される、ことがわかった。このことから、カドミウム曝露下のHK-2細胞では、カドミウム曝露依存的に蓄積した不良タンパク質をaggresome-autophagy-lysosome系を介して消化することで、蓄積した不良タンパク質が発現するタンパク質毒性を抑制している可能性が示された。また、近年、不良タンパク質凝集体が特定の因子を取り込むことで、細胞内シグナルを制御することが報告されている。申請者はカドミウム曝露下にaggresomeに集積する因子に注目し、探索した結果、複数の候補因子を同定した。現在は、それら因子がaggresomeに集積する意義および機構について解析を進めている。

The mechanism of renal impairment is an important issue in understanding the pathological mechanism of renal impairment. Environmental pollutants are often found in urine tubule cells, but the mechanism is unknown. In addition, the applicant requested that the analysis of HK-2 cells be carried out in response to exposure dependent cell death induction. The results of these analyses were as follows: ① The formation of aggregates in HK-2 cells exposed to UV light; ② The formation of aggregates in HK-2 cells exposed to UV light; ③ The functional inhibition of autophagy-lysosome decomposition promoter TFEB·TFE3; ③ The promotion of HK-2 cell death dependent on UV light exposure. The possibility of inhibiting the development and development of toxic substances in HK-2 cells exposed to these substances was demonstrated by the possibility of accumulation of toxic substances in HK-2 cells dependent on their exposure. In recent years, there have been reports on the selection of specific factors for poor quality aggregates and the control of intracellular factors. The applicant shall determine the aggregate factor under the exposure condition, explore the result, and determine the candidate factor. Now, the aggro factor is set up, the meaning of the aggro factor is set up, and the analysis of the aggro factor is set up.

项目成果

カドミウム曝露により惹起されるヒト近位尿細管細胞死制御メカニズムの解析

镉暴露所致人近端肾小管细胞死亡的调控机制分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 藤木恒太;田邊賢司;鈴木翔大;望月明;望月牧子;菅谷健;溝口貴正;伊藤素之;石津綾子;松岡雅人
• 通讯作者: 松岡雅人