個体レベルにおけるJNK型MAPK経路によるストレス応答シグナル伝達機構

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線虫C.elegansにおいてMLK-1(MAPKKK)、MEK-1(MAPKK)、KGB-1(MAPK)経路は重金属ストレス応答に機能している。これまでに、重金属ストレス応答においてMLK-1は355番目のセリン残基(MLK-1S355)のリン酸化によりキナーゼ活性が制御されることが分かった。また、MLK-1の940番目のチロシン残基(MLK-1Y940)がリン酸化されることでMEK-1とMLK-1の複合体形成が制御されることもわかった。しかし、重金属ストレス応答においてこれらのリン酸化がどのように制御されているかは未だに不明である。そこで、MLK-1S355とMLK-1Y940のリン酸化するキナーゼの同定を試みた。MLK-1Y940をリン酸化するキナーゼの同定はfeeding RNAi法を用いて、チロシンキナーゼをコードする遺伝子を網羅的に機能阻害し、重金属感受性を指標に行ったが、同定することはできなかった。そこで、現在はKGB-1活性依存的に発現が上昇するレポーター遺伝子の発現量を指標にチロシンキナーゼのスクリーニングを行っている。一方、MLK-1S355をリン酸化するキナーゼについても解析した。MLK-1S355の配列に注目したところ、キナーゼであるPKCの認識配列と一致したことから、PKCがMLK-1S355をリン酸化するのではないかと考え解析した。その結果、PKCホモログであるTPA-1がMLK-1S355をリン酸化することがわかった。これらの結果から、TPA-1がMLK-1S355のリン酸化を介して重金属ストレス応答を制御することが示唆された。今後は、TPA-1の上流でどのような因子が機能するか検討する予定である。