心臓冠状動脈主幹部のステレオタイプなパターンを決定するメカニズムの解明

阐明决定主冠状动脉典型模式的机制

• 批准号: 19K07251
• 负责人: 中島 裕司
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07251/
• 关键词: 心臓形態形成; 冠状動脈発生; パターン形成; VEGF; Sema3a; CXCR4; CXCL12; 低酸素; 心臓; 冠状動脈; 発生; メカニズム

心臓の冠状動脈は上行大動脈基部の周囲に形成された毛細血管網から内皮細胞索が大動脈壁に侵入して形成される。一方、正常発生では内皮細胞索は肺動脈幹には侵入しない。本研究の目的は冠状動脈が大動脈から選択的に起始（大動脈に選択的に侵入）するメカニズムを解明することである。実験は鶏胚心臓のin vivoシステムと新しく確立した冠状動脈形成過程を模倣する三次元培養システム用いて行った。冠状動脈形成前の大動脈周囲毛細血管網にはVEGF (vascular endothelial growth factor) の作用を抑制するSemaphorin-3a (Sema3a)が発現していた。発生が進み、冠状動脈内皮細胞索形成時には毛細血管網のSema3aの発現は低下していた。このSema3aの発現低下は大動脈周囲の組織低酸素状態によって誘導されることが分かった。Sema3aの低下は大動脈周辺のVEGF活性を選択的に上昇させ、CXCR4陽性の内皮細胞索形成を誘導した。また上行大動脈基部には肺動脈幹に比べCXCR4のリガンドであるCXCL12 (SDF1)が強発現していた。このCXCL12の発現は低酸素によって誘導されることが分かった。in vivoで胚心臓心膜体腔にSema3a、あるいはCXCL12-CXCR4シグナルアンタゴニストを投与すると、冠状動脈は低形成あるいは無形成となった。以上の結果から、冠状動脈主幹部の発生過程では①大動脈周辺の毛細血管網のVEGF活性が組織低酸素状態によって上昇し、②CXCR4陽性の内皮細胞索が誘導される、③同時に低酸素によって大動脈にCXCL12の発現が誘導され、④CXCR4陽性の内皮細胞索が大動脈に侵入し、冠状動脈主幹部は選択的に大動脈につながることが判明した。本研究により、冠状動脈が選択的に大動脈から起始する分子メカニズムが明らかになった。

Heart viscera の coronary artery は ascending aorta base の weeks 囲 に form さ れ た capillary network か ら endothelial cell line が artery wall に intrusion し て form さ れ る. One party, normally develops で で endothelial cells, the pulmonary artery trunk に に invades <s:1> な で. Purpose this study の は が artery coronary artery か ら sentaku に starting (artery に sentaku に intrusion) す る メ カ ニ ズ ム を interpret す る こ と で あ る. Be 験 は 鶏 embryonic heart viscera の in vivo シ ス テ ム と new し く establish し た coronary artery formation を imitate す る three yuan culture シ ス テ ム with い て line っ た. Before the formation of coronary arteries, the 囲 capillary network around the great arteries に the effect of VEGF (vascular endothelial growth factor) を inhibits するSemaphorin-3a (Sema3a)が and the occurrence of て て た た. When が enters み and the endothelial cell cords of coronary arteries are formed, に <s:1> capillary network <s:1> Sema3a <s:1> shows <s:1> low <s:1> て た た. The <s:1> <s:1> Sema3a <s:1> has a low <s:1> hyperacidin state of the 囲 <s:1> tissue around the large artery によって, which induces される とが とが points った った. Sema3a <s:1> low <s:1> peripherally large arteries 辺 <s:1> VEGF activity を select 択 に increase させ cxCr4-positive <s:1> endothelial cell cord formation を induce た. ま た ascending aorta base に は pulmonary dry に than べ CXCR4 の リ ガ ン ド で あ る CXCL12 (SDF1) strong が 発 now し て い た. <s:1> <s:1> CXCL12 is induced by <s:1> hypoacidin によって to induce される とが とが and った. Is crucial in vivo で embryonic heart heart membrane coelom に Sema3a, あ る い は CXCL12 - CXCR4 シ グ ナ ル ア ン タ ゴ ニ ス ト を cast with す る と, low coronary artery は form あ る い は without forming と な っ た. の above results か ら, coronary artery main cadre の 発 birth process で は (1) week of artery 辺 の capillary network の が tissue VEGF activity state of low acid element に よ っ て rise し, (2) positive CXCR4 の endothelial cell line induced さ が れ る, (3) at the same time に low acid に よ っ て artery に CXCL12 の 発 now が induced さ れ, (4) positive CXCR4 の endothelial fine The に large artery of the cortochord に invades the <s:1> large artery of the <s:1> and the main trunk of the coronary artery is selected from 択 to determine the た. This study に よ り, coronary artery が sentaku に arteries of か ら starting す る molecular メ カ ニ ズ ム が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Hypoxia-induced downregulation of Sema3a provides a template for endothelial strands for coronary artery stems and ostia.

缺氧诱导的 Sema3a 下调为冠状动脉干和窦口的内皮链提供了模板。

• 发表时间: 2020
• 作者: Narematsu M;Kamimura T;Yamagishi T;Nakajima Y
• 通讯作者: Nakajima Y

Hypoxia-induced downregulation of Sema3a and CXCL12/CXCR4 regulate the formation of the coronary artery stem at the proper site.

• DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.08.001
• 发表时间: 2020-08
• 期刊: Journal of molecular and cellular cardiology
• 影响因子: 5
• 作者: Mayu Narematsu;Tatsuya Kamimura;T. Yamagishi;Y. Nakajima

冠状動脈主幹部の形成は低酸素によるSema3aの下方制御とCXCL12/CXCR4によって制御される．

主冠状动脉干的形成受到缺氧诱导的 Sema3a 和 CXCL12/CXCR4 下调的调节。

• 发表时间: 2021
• 作者: 中島 裕司;馴松 麻悠;上村 竜也;山岸 敏之
• 通讯作者: 山岸 敏之

Migratory behavior of coronary endothelial strands in three-dimensional collagen gel culture model of avian embryonic heart outflow tract.

禽胚胎心脏流出道三维胶原凝胶培养模型中冠状动脉内皮丝的迁移行为。

• 发表时间: 2020
• 作者: Narematsu M;Yamagishi T;Nakajima Y
• 通讯作者: Nakajima Y