上皮組織バリアによる臓器機能・生体内ネットワークの調節機構の解明

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ヒト遺伝性疾患において、上皮バリア構造タイトジャンクションの構成分子の変異が原因となる事例の報告が増加している。最近新たに、家族性進行性胆汁うっ滞症4型PFIC4の責任遺伝子がタイトジャンクション構成分子ZO-2であることが明らかにされた。ZO-2はタンパク質複合体形成能を通じて上皮バリア調節に働くが、肝細胞におけるZO-2の欠損が、どのようにして当該疾患の発症と進行につながるのか明らかにはなっていない。この点を解明するため、肝臓特異的にZO-2を欠損するマウスを作製した。肝臓特異的ZO-2欠損マウスは軽微な胆汁うっ滞を呈したが、PFIC4患者のような重篤な状態には至らなかった。そこで、ZO-2に類似した一次構造を持つ分子ZO-1が機能を代替している可能性を考慮し、ZO-2とZO-1を同時に肝臓特異的に欠損するマウス(L-ZO1/2-DKOマウス)を樹立した。L-ZO1/2-DKOマウスは胆汁うっ滞を呈すると同時に成長障害を示し、６週齢までに全個体が死亡した。また、肝小葉構造が不明瞭になり、毛細胆管構造についても細胞膜上での位置や微絨毛の存在に異常が起きるなど、PFIC4患者肝臓に類似した特徴を示すことが明らかになった。その一方で、ZO-2のみを肝臓特異的に欠損させたマウスは、８カ月齢ごろより次第に肝臓が肥大化し、１２カ月齢ごろには明らかな肝腫大を起こすようになった。したがって、ヒトと時間経過は異なるものの、マウスにおいてもZO-2欠損は肝臓の構造と機能に障害を及ぼすことが明らかになった。