上皮組織バリアによる臓器機能・生体内ネットワークの調節機構の解明

阐明上皮组织屏障对器官功能和体内网络的调节机制

• 批准号: 19K07513
• 负责人: 伊藤 雅彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07513/
• 关键词: 肝細胞; 毛細胆管バリア; 胆汁うっ滞; 脂肪肝; タイトジャンクション; ZO-1; ZO-2; 肝臓; 胆汁鬱滞; 血管内皮; 上皮組織バリア; 臓器機能; 栄養代謝; 炎症老化; 生体内ネットワーク

ヒト遺伝性疾患において、上皮バリア構造タイトジャンクションの構成分子の変異が原因となる事例の報告が増加している。最近新たに、家族性進行性胆汁うっ滞症4型PFIC4の責任遺伝子がタイトジャンクション構成分子ZO-2であることが明らかにされた。ZO-2はタンパク質複合体形成能を通じて上皮バリア調節に働くが、肝細胞におけるZO-2の欠損が、どのようにして当該疾患の発症と進行につながるのか明らかにはなっていない。この点を解明するため、肝臓特異的にZO-2を欠損するマウスを作製した。肝臓特異的ZO-2欠損マウスは軽微な胆汁うっ滞を呈したが、PFIC4患者のような重篤な状態には至らなかった。そこで、ZO-2に類似した一次構造を持つ分子ZO-1が機能を代替している可能性を考慮し、ZO-2とZO-1を同時に肝臓特異的に欠損するマウス(L-ZO1/2-DKOマウス)を樹立した。L-ZO1/2-DKOマウスは胆汁うっ滞を呈すると同時に成長障害を示し、６週齢までに全個体が死亡した。また、肝小葉構造が不明瞭になり、毛細胆管構造についても細胞膜上での位置や微絨毛の存在に異常が起きるなど、PFIC4患者肝臓に類似した特徴を示すことが明らかになった。その一方で、ZO-2のみを肝臓特異的に欠損させたマウスは、８カ月齢ごろより次第に肝臓が肥大化し、１２カ月齢ごろには明らかな肝腫大を起こすようになった。したがって、ヒトと時間経過は異なるものの、マウスにおいてもZO-2欠損は肝臓の構造と機能に障害を及ぼすことが明らかになった。

ヒ ト heritage 伝 disorder に お い て, epithelial バ リ ア tectonic タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン の の constitute molecules - different が reason と な る case report の が raised し requirement by て い る. Recently new た に, familial sex bile う っ lag syndrome type 4 PFIC4 の responsibility heritage 伝 son が タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン constitute molecules ZO - 2 で あ る こ と が Ming ら か に さ れ た. ZO - 2 は タ ン パ ク quality, and the complex formation can を じ て epithelial バ リ ア adjust に 働 く が, liver cell に お け る ZO - 2 が の owe damage, ど の よ う に し て when the disease の 発 disease to に と つ な が る の か ら Ming か に は な っ て い な い. The <s:1> を point を explains that するため, liver-specific にZO-2を deficiency する ウスを ウスを acts on た. A routine liver specific ZO - 2 owe loss マ ウ ス は 軽 micro な bile う っ hysteresis を is し た が, PFIC4 patients の よ う な status tuk な に は to ら な か っ た. そ こ で, ZO - 2 に similar し た a tectonic を hold つ を が function instead of molecular ZO - 1 し て い る possibility を し, ZO - 2 と を ZO - 1 at the same time に routine liver specific に owe loss す る マ ウ ス (L - ZO1/2 - DKO マ ウ ス) を set し た. L - 2 - DKO ZO1 / マ ウ ス は bile う っ hysteresis を is す る と に growth at the same time handicap of を し, 6 weeks 齢 ま で に all individual が death し た. ま た, hepatic lobule structure が unknown に な り, capillary bile duct structure に つ い て も membrane で の position や microvilli の exist abnormal に が き る な ど, PFIC4 is crucial in patients with liver に similar し た, 徴 を shown す こ と が Ming ら か に な っ た. そ の で, ZO - 2 の み を routine liver specific に owe loss さ せ た マ ウ ス は, aug カ 齢 ご ろ よ り phase flow に perforatien が fat liver し, 12 カ month 齢 ご ろ に は Ming ら か な hepatomegaly を up こ す よ う に な っ た. し た が っ て, ヒ ト と time 経 は different な る も の の, マ ウ ス に お い て も ZO - 2 owe loss は perforatien の tectonic と liver function に handicap of を and ぼ す こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Tight Junction Protein 2 (TJP2) regulates canalicular network formation and the polarity of human hepatocytes

紧密连接蛋白 2 (TJP2) 调节小管网络的形成和人肝细胞的极性

• 发表时间: 2022
• 作者: Eriko Kishimoto;Yuhi Hakozaki;Ashley Cast;Kari Huppert;Tamir Rashid;Richard Thompson;Masahiko Itoh;Hisamitsu Hayashi;Stacey Huppert;Akihiro Asai
• 通讯作者: Akihiro Asai

The zonula occludens protein family regulates the hepatic barrier system in the murine liver

• DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165994
• 发表时间: 2021-01-01
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
• 影响因子: 6.2
• 作者: Itoh, Masahiko;Terada, Misao;Sugimoto, Hiroyuki
• 通讯作者: Sugimoto, Hiroyuki

ZO分子は肝細胞間タイト結合バリアと胆汁ホメオスタシスを制御する

ZO 分子控制肝细胞-细胞紧密连接屏障和胆汁稳态

• 发表时间: 2019
• 作者: 伊藤雅彦;寺田節;Walter Hunziker;杉本博之
• 通讯作者: 杉本博之