上皮組織バリアによる臓器機能・生体内ネットワークの調節機構の解明

阐明上皮组织屏障对器官功能和体内网络的调节机制

• 批准号: 19K07513
• 负责人: 伊藤 雅彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07513/
• 关键词: 肝細胞; 毛細胆管バリア; 胆汁うっ滞; 脂肪肝; タイトジャンクション; ZO-1; ZO-2; 肝臓; 胆汁鬱滞; 血管内皮; 上皮組織バリア; 臓器機能; 栄養代謝; 炎症老化; 生体内ネットワーク

ヒト遺伝性疾患において、上皮バリア構造タイトジャンクションの構成分子の変異が原因となる事例の報告が増加している。最近新たに、家族性進行性胆汁うっ滞症4型PFIC4の責任遺伝子がタイトジャンクション構成分子ZO-2であることが明らかにされた。ZO-2はタンパク質複合体形成能を通じて上皮バリア調節に働くが、肝細胞におけるZO-2の欠損が、どのようにして当該疾患の発症と進行につながるのか明らかにはなっていない。この点を解明するため、肝臓特異的にZO-2を欠損するマウスを作製した。肝臓特異的ZO-2欠損マウスは軽微な胆汁うっ滞を呈したが、PFIC4患者のような重篤な状態には至らなかった。そこで、ZO-2に類似した一次構造を持つ分子ZO-1が機能を代替している可能性を考慮し、ZO-2とZO-1を同時に肝臓特異的に欠損するマウス(L-ZO1/2-DKOマウス)を樹立した。L-ZO1/2-DKOマウスは胆汁うっ滞を呈すると同時に成長障害を示し、６週齢までに全個体が死亡した。また、肝小葉構造が不明瞭になり、毛細胆管構造についても細胞膜上での位置や微絨毛の存在に異常が起きるなど、PFIC4患者肝臓に類似した特徴を示すことが明らかになった。その一方で、ZO-2のみを肝臓特異的に欠損させたマウスは、８カ月齢ごろより次第に肝臓が肥大化し、１２カ月齢ごろには明らかな肝腫大を起こすようになった。したがって、ヒトと時間経過は異なるものの、マウスにおいてもZO-2欠損は肝臓の構造と機能に障害を及ぼすことが明らかになった。

在人类遗传疾病中，上皮屏障结构紧密连接的组成分子中有越来越多的病例。最近，已经揭示了家族性进行性胆汁淤积4型PFIC4的负责基因是紧密的连接组分分子ZO-2。 ZO-2通过形成蛋白质复合物的能力来调节上皮屏障，但尚不清楚肝细胞中的ZO-2缺乏会导致疾病的发作和进展。为了澄清这一点，产生了特别缺乏ZO-2的小鼠。肝特异性ZO-2缺陷小鼠表现出轻度的胆汁淤积，但没有像PFIC4患者那样导致严重的疾病。因此，考虑到具有类似于ZO-2的主要结构的分子ZO-1的可能性正在取代其功能，我们建立了在ZO-2和ZO-1中特异性缺陷的小鼠（L-ZO1/2-DKO小鼠）。 L-ZO1/2-DKO小鼠表现出胆汁淤积，也表现出生长障碍，所有个人在6周龄均死亡。还发现肝叶结构不清楚，并且胆管结构也表现出与PFIC4患者肝脏相似的特征，例如其在细胞膜上的位置和微绒毛的存在。另一方面，与ZO-2特别缺乏特异性缺陷的小鼠，其肝脏从大约8个月大左右逐渐扩大，并开始在12个月大的时间内发展出明显的肝肿大。因此，尽管时间过程与人类的时间过程有所不同，但已经揭示了ZO-2缺乏症也损害了小鼠的肝脏结构和功能。

项目成果

Tight Junction Protein 2 (TJP2) regulates canalicular network formation and the polarity of human hepatocytes

紧密连接蛋白 2 (TJP2) 调节小管网络的形成和人肝细胞的极性

• 发表时间: 2022
• 作者: Eriko Kishimoto;Yuhi Hakozaki;Ashley Cast;Kari Huppert;Tamir Rashid;Richard Thompson;Masahiko Itoh;Hisamitsu Hayashi;Stacey Huppert;Akihiro Asai
• 通讯作者: Akihiro Asai

The zonula occludens protein family regulates the hepatic barrier system in the murine liver

• DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165994
• 发表时间: 2021-01-01
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
• 影响因子: 6.2
• 作者: Itoh, Masahiko;Terada, Misao;Sugimoto, Hiroyuki
• 通讯作者: Sugimoto, Hiroyuki

ZO分子は肝細胞間タイト結合バリアと胆汁ホメオスタシスを制御する

ZO 分子控制肝细胞-细胞紧密连接屏障和胆汁稳态

• 发表时间: 2019
• 作者: 伊藤雅彦;寺田節;Walter Hunziker;杉本博之
• 通讯作者: 杉本博之