Molecular mechanisms of gene expression linked to chronic inflammation and hepatocellular carcinogenesis

与慢性炎症和肝细胞癌发生相关的基因表达的分子机制

• 批准号: 19K07642
• 负责人: 鎌田 英明
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07642/
• 关键词: NF-kB; 遺伝子発現; 癌; 炎症

肝臓の慢性炎症では組織特異的な機能遺伝子の発現が抑制されて機能障害が誘発される。また慢性炎症は肝発癌の基盤となる。我々はNF-kBのシグナル系遺伝子に改変を導入することにより、慢性炎症から肝硬変を自然発症するモデルマウス(TgΔIKKβマウス)を作成した。TgΔIKKβマウスは出生直後から肝小葉で広範なネクローシスが進行し、線維化の進展により肝硬変の病態を呈した。ところがジエチルニトロサミン(DEN)による化学発がん実験を行ったところ、肝細胞特異的IKKβ欠失マウスはHCCを高頻度に発生するのに対して、TgΔIKKβマウスではHCCの発生は低いレベルに抑えられていた。TgΔIKKβマウスの肝臓における遺伝子発現を解析したところ、DENを活性化するシトクロームP450(Cyp2E1)遺伝子発現が減少しており、この減少は肝小葉のゾーン3における肝細胞死が主な要因であることが判明した。さらに出生12日にCCl4で肝障害を誘発した後に出生13日でDENを投与して化学発がん実験を行った。このマウスでもゾーン3における肝細胞死が誘発されてCyp2E1の発現が減少し、HCCの発生は低いレベルに抑えられていた。従来は肝障害にともなう代償性細胞増殖が発癌のプロモーションのステップに作用することが知られていたが、本研究では炎症が遺伝子発現の改変を介して、イニシエーションのステップにおいても発癌を制御するこことが判明した。現在、発癌に連関した遺伝子発現制御の改変と、細胞死やエピゲノム制御の関係を解析している。

Chronic inflammation of the liver inhibits the development of tissue-specific functional genes and induces functional impairment. Chronic inflammation causes liver cancer. We have developed a new method for introducing NF-kB into the liver, for chronic inflammation, for cirrhosis, and for natural disease (TgΔIKKβ) TgΔIKKβ αIn response to this, a high frequency of HCC was detected in the liver cell-specific IKKβ deficiency. Analysis of mRNA expression of TgΔIKKβ_1 in liver tissue and DEN activation of P450(Cyp2E1) mRNA expression decreased and the main cause of hepatocyte death was identified. On the 12th day of birth, CCl4 was released, and on the 13th day of birth, DEN was released. The development of HCC is reduced by the induction of Cyp2 E1 in liver cells. This study was conducted to identify the role of compensatory cell proliferation in the development of cancer. Now, the relationship between cancer development and gene development is analyzed.