細胞内シグナル伝達系におけるレドックス制御機構の解析

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本研究では転写因子AP-1およびNFkBに連関した細胞内シグナル伝達系におけるレドックス制御機構に関する解析を行い、これらのシグナル伝達系が多重性のレドックス制御を受容していることを見いだした。まず、NFkBの上流で機能するIkBキナーゼα/β(IKKα/β)は酸化ストレスによりその活性化が促進される一方で還元剤N-アセチルシステイン(NAC)によりその活性化が顕著に抑制されることから、IKKα/β分子ははNFkBの細胞内シグナル伝達系のレドックス制御機構の中核として機能することが判明した。一方、強度の酸化ストレスによりNFkB依存性の遺伝子発現は顕著に抑制され、この抑制は転写因子がDNAに結合した後の転写レベルでの抑制に依存すると考えられた。すなわちNFkBの活性化においては各シグナル伝達系のステップにおける多様なモードによる相反的なレドックスによる制御を受容することが判明した。さらにAP-1のシグナル系の上流に位置するEGFレセプターは酸化ストレスにより活性化されるが、生化学的解析の結果、この活性化には酸化ストレスによるチロシンホスファターゼの失活が関与することが示唆された。一方でNACはチロシンホスファターゼ以外の細胞内レドックス感受性機構を介してEGFレセプターの活性化を抑制することが判明した。以上の解析によりAP-1およびNFkBに連関したシグナル伝達系は細胞内で多様なモードによる多重性のレドックス制御を受容していることが判明した。とくに活性酸素種のターゲットとしてのホスファターゼ以外に細胞内レドックスを感受してシグナル伝達系を制御する機構が存在することが示された。