血清オミックス解析を中心とした多発性骨髄腫の治療薬レナリドミドの感受性因子の探索

寻找多发性骨髓瘤治疗药物来那度胺的易感因素，重点关注血清组学分析

• 批准号: 19K07756
• 负责人: 李 政樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07756/
• 关键词: 多発性骨髄腫; レナリドミド; 感受性; 末梢血; 耐性; オミックス解析; 感受性因子

レナリドミドの治療効果に関連する因子を患者さんの検体から同定する目的にて、末梢血および骨髄液中の腫瘍細胞および血漿中の因子を解析する。具体的には、骨髄液から骨髄腫細胞・ストローマ細胞の遺伝子変異・発現量解析、末梢血血清からはエキソソーム・遊離核酸のmiRNA発現量解析及び血清全体の脂質メタボローム解析を行い、治療効果に関わる遺伝子・代謝物を同定する。これまでの成果から、骨髄中の腫瘍細胞からの遺伝子発現解析により、レナリドミドの感受性に関わる可能性のある4つの遺伝子、CRBN、IKZF1、IKZF3、KPNA2のmRNA定量を行い、IKZF1 / CRBN比がLd療法における治療効果に関連したバイオマーカーとなりうる可能性を見出してきた。さらには、再発難治性骨髄腫患者さんの初発時および難治状態（レナリドミド耐性）のぞれぞれの末梢血血漿からcfDNAを抽出し、骨髄腫の病態に関わる遺伝子群の変異解析を行い、レナリドミドを含めた薬剤耐性時には、染色体の構造異常の蓄積（1q gainや17p欠損）ならびに複数個の遺伝子変異が関与することを見出した。今回、レナリドミド治療前の患者さんの血漿メタボローム解析を行い、複数個の脂肪酸およびリン脂質群が治療効果と相関があることを見出し、特定の脂肪酸とビタミン様作用物質が、免疫調節薬の効果に関わることを見出している。

Factors associated with the treatment outcome of the disease, such as tumor cells in peripheral blood and bone marrow, and factors in plasma Specific analysis of miRNA expression in bone marrow fluid, bone marrow cells, peripheral blood serum, free nucleic acid and serum lipids, and identification of genes and metabolites related to therapeutic effects The results of this study indicated that the possibility of gene expression analysis in tumor cells in bone marrow was related to the sensitivity of gene expression, CRBN, IKZF1, IKZF3, KPNA2 mRNA quantification, IKZF1/ CRBN ratio and the therapeutic effect of Ld therapy. In addition, in patients with relapsed refractory osteoma, cfDNA was extracted from peripheral blood plasma, differential analysis of genetic subgroups related to osteoma pathology, accumulation of chromosomal structural abnormalities (1q gain or 17p loss), and differential analysis of multiple genetic mutations were found in patients with relapsed refractory osteoma. In this paper, the analysis of plasma lipid profile of patients before treatment, the correlation between therapeutic effect and lipid group of multiple fatty acids, the correlation between specific fatty acids and lipid group, and the effect of immunomodulatory agents were found