Identification and clinical usefulness of biomarkers for treatment option of multiple myeloma

多发性骨髓瘤治疗选择的生物标志物的鉴定和临床用途

• 批准号: 21K07405
• 负责人: 炬口 真理子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07405/
• 关键词: 多発性骨髄腫; レナリドミド; バイオマーカー; セレブロン; ユビキチン結合酵素; 免疫調整薬(IMiDs); ユビキチン-プロテアソーム系; 免疫調整薬（IMiDs)

生体内の蛋白質品質管理機構の一つにユビキチン-プロテアソーム系がある。ユビキチン化にはユビキチン活性化酵素(E1)、ユビキチン結合酵素(E2)及びユビキチンリガーゼ(E3)の3つの酵素が必要であり、これらは蛋白質固有である。多発性骨髄腫(MM)患者の初回標準治療は、ダラツムマブにプロテアソーム阻害剤のボルテゾミブか免疫調整薬(IMiDs)のレナリドミドの何れかを併用するが、両者を選択するためのバイオマーカーはない。我々はこれまで、ボルテゾミブのバイオマーカーとしてユビキチン結合酵素(E2)であるUbcH8を報告した。今回、レナリドミドのバイオマーカーを探索し、その有用性を検証することを目的とした。2021年度(初年度)、MM細胞株においてレナリドミドは、E3複合体CRL4(DDB1-Cul4-Roc1-CRBN)のセレブロン(CRBN)に結合して基質蛋白Ikaros及びAiolosのプロテアソームでの分解を誘導することを実験にて確認した。次にIkaros、Aiolosの特異的E2をTrypsin Resistant Tandem Ubiquitin-binding Entity法を用いて探索したが同定できなかった。2022年度、新たにE2 scan Kit(Ubiquigent社)を用いてE2探索を試みた。これは34種類のE2酵素の中から特定のE3及び基質と反応するE2を同定するものである。E3複合体CRL4と基質Ikarosを34種のE2酵素とそれぞれ反応させウエスタンブロット法によりIkarosの特異的E2を調べたところ、数種 (UBE2D1、2D2、2D3、2E1、2D1など)のE2と反応し、非特異反応を除外することができなかった。また再現性もとれていない。Aiolosについても同様の結果であった。今年度の実験においても目的E2が同定されていない。

The <s:1> protein quality management body in the human body <s:1> にユビキチ ム プロテアソ プロテアソ プロテアソ プロテアソ ム ム system がある. ユ ビ キ チ ン change に は ユ ビ キ チ ン active phenoloxidase (E1), ユ ビ キ チ ン combined with enzyme (E2) and び ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ (E3) の 3 つ の enzyme が necessary で あ り, こ れ ら は protein inherent で あ る. More 発 bone marrow is swollen (MM) patients with early の は standard treatment, ダ ラ ツ ム マ ブ に プ ロ テ ア ソ ー ム resistance against tonic の ボ ル テ ゾ ミ ブ か immune adjustment 薬 (IMiDs) の レ ナ リ ド ミ ド の what れ か を and す る が, struck を sentaku す る た め の バ イ オ マ ー カ ー は な い. I 々 は こ れ ま で, ボ ル テ ゾ ミ ブ の バ イ オ マ ー カ ー と し て ユ ビ キ チ ン combined with enzyme (E2) で あ る UbcH8 を report し た. Today, back レ ナ リ ド ミ ド の バ イ オ マ ー カ ー を exploring し, そ の usefulness を 検 card す る こ と を purpose と し た. At the beginning of year 2021 (annual), the MM cell lines に お い て レ ナ リ ド ミ ド は, E3 complex CRL4 (DDB1 - Cul4 - Roc1 - CRBN) の セ レ ブ ロ ン (CRBN) に し て matrix proteins kite-shaped sails and び Aiolos の プ ロ テ ア ソ ー ム で の induced decomposition を す る こ と を be 験 に て confirmation Youdaoplaceholder0 た. The にIkaros and Aiolos <s:1> specific E2をTrypsin Resistant Tandem Ubiquitin-binding Entity method を explored <s:1> たが homeodeterminations で な な な った った った った using て て. In 2022, the new たにE2 scan Kit(Ubiquigent society)を explores を trial みた with たに てE2. In the <s:1> れ <e:1> 34 type of <s:1> E2 enzyme <e:1>, the ら is specific to the <s:1> E3 and the び matrix と is the same as the 応するE2を, する <s:1> である である である である である. E3 complex CRL4 と matrix kite-shaped sails を 34 kinds of の E2 enzyme と そ れ ぞ れ anti 応 さ せ ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト method に よ り kite-shaped sails の specific E2 を adjustable べ た と こ ろ, several kinds of 2 (UBE2D1, d2, d3, 2 e1, 2 d1 な ど) の E2 と anti 応 し, nonspecific 応 except を す る こ と が で き な か っ た. Youdaoplaceholder0 reproducibility とれて な な. Aiolosに に に て て て であった the same <s:1> result であった. For this year, the objective is にお にお て て, and E2が is set at されて な な な.