Entstehung und Behandlung der arrhythmogenen rechtsventrikulären Erkrankung des Herzens - Untersuchung am Modell der heterozygot Plakoglobin-defizienten Maus

致心律失常性右心室疾病的发展和治疗 - 使用杂合斑珠蛋白缺陷小鼠模型进行研究

• 批准号: 34261545
• 负责人: Professor Dr. Paulus Kirchhof
• 金额: --
• 依托单位: Universitäres Herz- und Gefäßzentrum Hamburg (UHZ)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34261545?language=en
• 关键词: Entstehung; und; Behandlung; der; arrhythmogenen

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine der häufigsten erblichen Kardiomyopathien. Sie manifestiert sich klinisch zumeist als eine Neigung zu Kammertachykardien und plötzlichem Herztod, die gehäuft während Belastung und bei trainierten Ausdauer-Sportlern wie Fußballern und Läufern auftreten. Zudem kommt es zu einer zumeist selektiven Vergrößerung des rechten Herzens und einem fettgeweblichen Umbau des rechtsventriku-lären Myokards. Genetische Befunde legen nahe, dass eine Dysfunktion der mechanischen interzellulären Verbindungen (Adherens Junctions, Desmosomen) mit der Krankheit assoziiert ist. Dabei sind Gendefekte in mehreren desmosomalen Proteinen (Plakoglobin, Plakophilin, Desmoplakin, Desmoglein) beschrieben. In Vorarbeiten konnten wir nachweisen, dass eine reduzierte Expression von Plakoglobin bei heterozygot Plakoglobin-defizienten Mäusen zu einer Dilatation der rechten Herzkammer mit rechtsventrikulärer Kontraktionsstörung und Kammertachykardien mit rechtsventrikulärem Ursprung im höheren Alter (1 Jahr alte Tiere) führt. Körperliches Training beschleunigt die Entwicklung der Veränderungen in diesem Modell, passend zu klinischen Beobachtungen, dass Leistungssport und Ausdauertraining das Fortschreiten der ARVC beschleunigen. Überraschend war, dass diese ausgeprägten hämodynamischen und elektrophysiologischen Verände-rungen ohne strukturellen Umbau im rechten Herzen auftraten. Plakoglobin scheint also eine funktionelle Bedeutung für die Entwicklung von rechtsventrikulärer Dysfunktion und ARVC zu haben. Im beantragten Projekt sollen die strukturellen, funktionell-elektrophysiologischen und molekularen Ursachen der rechtsventrikulären Dysfunktion durch rechtsventrikuläre Genexpression, de-taillierte histologische und biochemische Analysen sowie funktionelle und molekulare Untersu-chungen in vivo untersucht werden. Besonderes Augenmerk soll auf die Interaktion von funktio-nellen und strukturellen Veränderungen im Zeitverlauf einschließlich der Seneszenz gelegt wer-den. Kardialer Stoffwechsel und autonome Innervation werden in enger Zusammenarbeit mit dem Sonderforschungsbereich 656, insbesondere mit dem Teilprojekt A5 („Autonome Innervation des Herzens“) untersucht. Die Vorbefunde und die Hypothese des Antrags legen nahe, dass eine chronische Entlastung der rechten Herzkammer das Fortschreiten der ARVC verlangsamen könnte. Es soll daher am Modell der Plakoglobin-Defizienz untersucht werden, ob eine pharmakologische Senkung der rechtsventrikulären Belastung die Ausbildung einer ARVC verhindern oder verlangsamen kann. Hieraus werden neue Erkenntnisse für die Pathophysiologie und die Therapie der ARVC erwartet, die modellhaft einen neuen Mechanismus der Entstehung von Arrhythmien und Pumpfunktionsstörung durch Verlust interzellulärer mechanischer Verbindungen aufzeigen könnten.

心脏肌病(ARVC)是一种心律失常基因。这是一位杰出的舞蹈家，他的作品也是如此。他说：“这是一件非常重要的事情，因为这是一件非常重要的事情。”Zudem kommt es zu einer zumeist selektiven Vergröber erung des rechten Herzens and einem fettgeweblichen Umbau des rechtsventriku-Lären myokard.在这一点上，我认为这是一种很好的解决办法。大北山桥粒蛋白(白蛋白、白蛋白、桥粒蛋白、桥粒蛋白)。在Vorarbeiten konnten wir nachweisen，dass eine reduzierte表达von plakhemin be杂合体蛋白-Defizienten Mäusen zu einer Dilatation der rechten Herzkammer rechtsventrikulärer kontraktionsstörung and Kammertachykardien rechtsventrikulärem Ursprung im höheren alter(1 Jahr Alte Tiere)füHRT。Körperlices培训在Diesem Modelell，Passend zu klinischen Beobachtongen，dass LeistungsSports and Ausdauer Training das Fortschreiten der ARVC bechleunigen。这是一场战争，也是一场运动和电生理的战争。血浆红蛋白还包括Funktionelle Bedeutung für die Entwickrun von rechtsventrikulärer dysfktion and arvc zu haben.我们在体内进行了基因表达、组织学和生化分析，并进行了细胞电生理学和分子生物学研究。从现在开始，我们将为您提供更好的服务。在Enger Zusammenarbeit MIT DEM Sonderforschungsbereich 656，Inbesondere MIT DEM Teilprojekt A5(“Autonome Innervation des Herzens”)中进行了KarDialer Stoffwechsel和Autonome Innervation。这句话的意思是：“我不会忘记的，但我不会这么做，我不会为你做什么。”这是一种新的方法，因为它是一种新的技术，它是一种新的技术。我们是新的病理生理学和ARVC错误的治疗，他的模型是一种新的心脏节律和泵的中性机制，这是一种新的干预机制。