Idenifizierung und Charakterisierung regulatorischer Peptid-Rezeptoren als neue pharmakologische Zielstrukturen zur Behandlung entzündlicher Gelenkschmerzen

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Nach wie vor besteht ein erheblicher Bedarf an nebenwirkungsarmen Wirkstoffen, die sowohl die Entzündung als auch die Schmerzen bei immunvermittelten Gelenkerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis hinreichend therapieren. In den Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das neue Pan-Somatostatin-Analogon Pasireotid analgetische, antiphlogistische und krankheitsmodifizierende Wirkungen im Mausmodell der antigen-induzierten Arthritis (AIA) besitzen. Diese Wirkungen werden vorwiegend über die Somatostatin-Rezeptor- Subtypen sst1 und sst2 vermittelt. Wir konnten auch zeigen, dass die mRNA Expression der meisten G Protein-gekoppelten Rezeptoren (einschließlich Somatostatin-Rezeptoren) während der akuten Phase der AIA in den Hinterwurzelganglien nahezu unverändert bleibt. Eine deutliche Hochregulation wurde jedoch beim Orphan-Rezeptor GPR20 sowie beim ETA Endothelin-Rezeptor und dessen Liganden Endothelin-1 und Endothelin-2 beobachtet. Im vorliegenden Projekt soll geklärt werden, 1) welche der fünf Somatostatin-Rezeptor- Subtypen an der Entstehung und Aufrechterhaltung der AIA und ihrer Symptome beteiligt sind, und ob eine Therapie mit Somatostatin-Analoga den Krankheitsverlauf dauerhaft positiv beeinflussen kann, 2) welche Funktion die Endothelin-Rezeptoren ETA und ETB bei der Vermittlung der therapeutischen Wirkungen des Bosentans (unselektiver Endothelin- Rezeptor-Antagonist) im AIA-Modell haben, und 3) in welchen Zellen der Orphan-Rezeptor GPR20 während der AIA exprimiert wird, und inwieweit GPR20 an der Weitergabe nociceptiver Signale im Entzündungsschmerz beteiligt ist.