Die Rolle von Vitamin D3-Derivaten und des Vitamin D Rezeptors bei der Entstehung und Behandlung von Patched-assoziierten Tumoren

维生素 D3 衍生物和维生素 D 受体在斑片相关肿瘤的发生和治疗中的作用

• 批准号: 63485446
• 负责人: Privatdozentin Dr. Anja Uhmann
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Humangenetik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/63485446?language=en
• 关键词: Die; Rolle; von; Vitamin; D3

Dem Tumorsuppressorgen Patched (Ptch) wird seit geraumer Zeit eine Pumpfunktion für Vitamin D3-Derivate zugeschrieben, welche die Aktivität von Smoothend (Smo) und damit die Aktivität der Hedgehog (Hh)-Signalkaskade regulieren. Im Rahmen des durch die DFG geförderten Projekt konnte gezeigt werden, dass Ptch-defiziente Tumorzellen tatsächlich keine Smo-inhibitorischen Moleküle sezernieren, und dass es sich bei diesen Molekülen um ein Vitamin D3-Derivat handeln könnte. Weiterhin zeigen die Daten, dass 1α,25(OH)2D3 die Aktivität der Hh-Signalkaskade und die Proliferation in Ptchdefizienten Tumorzellen in vitro effizient hemmt. Diese Effekte konnten auch in vivo im Tiermodell demonstriert werden. So führt eine Behandlung mit 1α,25(OH)2D3 bei 50% von klinisch-auffälligen Ptch-assoziierten Rhabdomyosarkomen (RMS) zur „stable disease“. Dies geht mit einer Hemmung des Hh-Signalweges, der Induktion von Differenzierungsmarkern und mit einer verminderten Proliferationsrate einher. Die letzteren Effekte werden auch im Mausmodell für das Ptch-assoziierte Basaliom (BCC) beobachtet. In diesem Modell konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die anti-tumorale Wirkung von 1α,25(OH)2D3 umso stärker ist, je früher die Tumoren mit 1α,25(OH)2D3 behandelt werden. Die Ergebnisse aus der ersten Förderperiode wurden beim Journal of Clinical Investigation zur Publikation eingereicht. Im Rahmen der zweiten Förderperiode soll untersucht werden, ob die anti-tumorigene Wirkung von 1α,25(OH)2D3 durch eine Kombination aus Stimulation der Vdr-Signalkaskade und/oder einer Hemmung der Hh-Signalkaskade ausgelöst wird. Hierzu wird untersucht, ob 1α,25(OH)2D3 die Hh-Signalkaskade auch in Vdr-/- Zelllinien moduliert und welche Auswirkungen das Ausschalten der Gli-Transkriptionsfaktoren auf die Vdr-Expression ausüben. Zusätzlich wird analysiert, ob der 1α,25(OH)2D3-Metabolismus in Ptch-assoziierten Tumoren gestört ist. Diese Untersuchungen umfassen HPLC und massenspektroskopische Untersuchungen von 1α,25(OH)2D3-Metaboliten. Zusätzlich soll versucht werden die therapeutische Wirksamkeit von 1α,25(OH)2D3 im Rahmen einer Kombinationstherapie zu erhöhen. Da unsere vorläufigen Zellkulturexperimente zeigen, dass 1α,25(OH)2D3 den anti-proliferativen Effekt des Topoisomerase II Inhibitors Doxorubicin verstärkt, sollen Mäuse mit Ptch-assoziierten RMS mit diesen beiden Medikamenten in Kombination behandelt werden. Schließlich sollen auch Ptchassoziierte Medulloblastome auf ihre Ansprechen gegenüber 1α,25(OH)2D3 untersucht werden.

Tumorsuppressogen Patched（Ptch）wird seit geraumer Zeit eine Pumpfunktion für Vitamin D3-Derivative zugeschrieben，welche die Aktivität von Smothend（Smo）und damit die Aktivität der Hedgehog（Hh）-Signalkaskade regulieren.在DFG项目实施期间，患者韦尔登的抗肿瘤作用没有明显的Smo-Phosphorischen Moleküle sezernieren，并且这种抗肿瘤作用存在于一种维生素D3衍生物中。此外，我们还观察了1α，25（OH）2D 3对Hh-信号通路的激活作用和体外肿瘤细胞增殖的影响。这种效果在体内也可以在Tiermodell证明韦尔登。因此，使用1α，25（OH）2D 3治疗50%的横纹肌肉瘤（RMS）“稳定性疾病”。Dies getht mit einer Hemmung des Hh-Signalweges，der Induktion von Differenzierungsmarkern und mit einer verminderten Einher. Dies getht mit einer Hemmung des Hh-Signalweges，der Induktion von Differenzierungsmarkern und mit einer verminderten Einher. Die letzteren Effekte韦尔登也在Mausmodell for das Ptch-assoziierte Basaliom（BCC）beobachtet中。在这个模型中，1α，25（OH）2D 3的抗肿瘤作用是一个韦尔登模型，我用1α，25（OH）2D 3治疗肿瘤韦尔登。第一个Förderperiode的结果将在《临床研究杂志》上发表。在第二个治疗周期中，通过刺激Vdr-信号链和/或Hh-信号链的联合作用，获得了1α，25（OH）2D 3的抗肿瘤活性韦尔登。因此，1α，25（OH）_2D_3在Vdr-/-Zellliniert中也可作为Hh-信号分子，并可作为Gli-Transkriptionsfaktoren的辅助剂用于Vdr表达。我们分析了1α，25（OH）2D 3-代谢在Ptch相关肿瘤中的作用。对1α，25（OH）2D 3-代谢物的HPLC和质谱研究。因此，韦尔登将1α，25（OH）2D 3作为一种联合治疗药物。在我们的细胞培养实验中，发现1α，25（OH）2D 3具有拓扑异构酶II抑制剂阿霉素的抗增殖作用，因此使用Ptch-assoziierten RMS与其他药物联合治疗韦尔登。Schließlich sollen auch Ptchassoziierte Medulloblastome auf ihre Ansprechen gegenüber 1α，25（OH）2D3 untersucht韦尔登.

项目成果

Antitumoral Effects of Calcitriol in Basal Cell Carcinomas Involve Inhibition of Hedgehog Signaling and Induction of Vitamin D Receptor Signaling and Differentiation

骨化三醇在基底细胞癌中的抗肿瘤作用涉及抑制 Hedgehog 信号传导以及诱导维生素 D 受体信号传导和分化

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-11-0422
• 发表时间: 2011
• 期刊: Molecular Cancer Therapeutics
• 影响因子: 5.7
• 作者: Uhmann A;Niemann H;Lammering B;Henkel C;Hess I;Nitzki F;Fritsch A;Prüfer N;Rosenberger A;Dullin C;Schraepler A;Reifenberger J;Schweyer S;Pietsch T;Strutz F;Schulz-Schaeffer W;Hahn H
• 通讯作者: Hahn H