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肝細胞癌における新規静止期がん幹細胞の同定および治療応用

新型静止肿瘤干细胞的鉴定及其在肝细胞癌中的治疗应用

基本信息

批准号：
19K08430
负责人：
玉井恵一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08430/
关键词：
肝細胞癌肝臓癌

项目摘要

近年、癌組織の中に「癌幹細胞」の存在が報告されている。癌幹細胞は静止期（G0期）に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性の主因を担っている。従って、静止期に存在する癌幹細胞を通常の細胞周期に誘導できれば、効果的な癌治療に結びつく。血液癌においてはFbw7分子が静止期の維持に重要であることが示されている。しかし、固形癌における静止期の維持に関しては、多くの点が未解明のままである。私たちは、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、X分子が静止期癌幹細胞の維持に重要であることを見いだした。In vitro解析の結果、X分子高発現癌細胞は冬眠期に誘導され抗癌剤耐性能を獲得していた。興味深いことに、X分子はミトコンドリアを抑制することで、癌細胞を低エネルギー状態に遷移させていることが示唆された。臨床検体を用いてこの現象を免疫染色でスクリーニングしたところ、肝細胞癌症例において、X分子発現癌細胞は明瞭に非増殖期（静止期）であることを突き止めた。本課題では、肝細胞癌におけるX分子とミトコンドリアのcross-talkを明らかにし、その分子機構の全容を解明する。さらに、この経路を阻害する小分子化合物を同定し、冬眠期癌細胞を目覚めさせ（細胞周期を回転させ）、抗癌剤・放射線治療感受性を向上させることを試みる。以上によって、これまでにない新規の治療ターゲットが明らかとなり、肝細胞癌の新たな治療薬開発の端緒となると考える。本年度はX分子のノックアウトマウスの解析を引き続き進めた。発がん遺伝子の種類を複数検討している。また、発がんした肝臓からの初代培養を検討している。

In recent years, the existence of "cancer stem cells" in cancer tissues has been reported. Cancer stem cells exist in the quiescent phase (G0 phase), and are responsible for the persistence of strong resistance to anticancer agents and radiation exposure, and the main cause of resistance to treatment. Cancer stem cells exist in the quiescent phase of the cell cycle and are usually induced and treated as a result. The Fbw7 molecule is important in maintaining quiescence in blood cancer. The maintenance of static phase of solid cancer is related to the unsolved problems. Cancer stem cells are immune deficient, and tumor selection is an important indicator of cancer stem cells 'immune response. X molecules are important for maintenance of quiescent cancer stem cells. In vitro analysis results, X-molecules are highly expressed in cancer cells and can induce anti-cancer resistance during hibernation. In the middle of the day, X molecules are suppressed, and cancer cells are reduced in growth and migration. Immunostaining for this phenomenon in clinical specimens, hepatocellular carcinoma, and X molecule discovery of cancer cells, and non-generative (quiescent) phase. This project aims to clarify the cross-talk of X molecules and their molecular mechanisms in hepatocellular carcinoma. Small molecule compounds are used to stabilize, inhibit, and reverse the cell cycle of hibernating cancer cells. Anti-cancer agents and radiation therapy are also used. The new treatment for hepatocellular carcinoma should be developed in the future. This year's X molecule analysis is very important. The number of types of transmission vectors is discussed in the middle of the discussion. The first generation culture was carried out in the laboratory.