メガリンを基盤とするα-klotho、FGF23による新規リン代謝調節機構の解明

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慢性腎臓病患者における血中リン濃度高値は生命予後を規定する因子である。そのため慢性腎臓病患者の血中リン濃度管理は重要な課題であるが、その調整機序はいまだに不明な点が多い。本研究課題では、腎臓の近位尿細管細胞に発現するエンドサイトーシス受容体であるメガリンを基盤とする新たな腎臓のリン代謝調節機構を明らかにすることが目的である。これまでに、このメガリンを欠損するマウスではリン代謝調節に関与する因子の代謝が変化していることを明らかにしてきた。特に老化関連因子であるアルファklothoの代謝に注目して研究を行った結果、多くのタンパク質の取り込みに関与するメガリンがアルファklothoの取り込みにも関与している可能性を発見した。アルファklothoは腎臓の遠位尿細管に強い発現を示すが、一方で腎臓におけるリン代謝は主に近位尿細管で行われるという、場所の矛盾を解き明かす発見である可能性がある。遠位尿細管に発現するアルファklothoは細胞外領域が切断され、血中を循環している。本研究課題の発見では、この血中の遊離型アルファklothoが糸球体をろ過した後に、メガリンを介して近位尿細管細胞でトラップもしくはエンドサイトーシスされる機序を明確にしたものである。またリンの再吸収に重要な役割を果たすリン輸送体、NaPi2aは必要に応じて近位尿細管細胞の膜表面からエンドサイトーシスされる機序が示されており、そのエンドサイトーシスにメガリンが関与する機序がある。本研究では、近位尿細管のメガリンに結合したアルファklothoがリン輸送体のエンドサイトーシスに関与する可能性を初めて示すものである。