AKIにおける、CCR7を介したC5a経路制御機構の解明

阐明 AKI 中 CCR7 介导的 C5a 通路控制机制

• 批准号: 19K08701
• 负责人: 小島 博
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08701/
• 关键词: 補体; T細胞免疫; C5a; CCR7; NKT細胞; 自然免疫; 獲得免疫; 急性腎障害

本研究課題は、獲得免疫において重要な役割を果たすCCR7に注目して、補体系とT細胞免疫の相互作用の解明を目指した。CCR7は、樹状細胞（DC）とT細胞の会合や、DCの機能調節に役割を有し、T細胞免疫に重要な役割を果たす。一方で、補体H因子の存在がDCのCCR7発現低下をもたらした報告から、補体活性化がCCR7発現上昇を来す可能性が示唆されるが、その分子機構や意義は不明である。CCR7欠損、及び野生型マウスを用いて、IRIモデル、CLPモデルを作成し、結果1、2を得た。結果1：IRIモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が軽い。結果2：CLPモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が重篤であり、個体生存率も低い。IRI、CLPモデル何れにおいても、腎障害の明らかな差が、獲得免疫が作動する前の超急性期に出現したので、CCR7が自然免疫においても重要な役割を果たす可能性が示唆された。NKT細胞が、DAMPs・PAMPs刺激に迅速に反応することに注目し、CCR7の有無が、NKT細胞の機能発現に関与していると推測した。補体系とNKT細胞はともに、ナイーブT細胞の分化、増殖に関わり、その後の獲得免疫反応を決定づけるので、NKT細胞から分泌され、ナイーブT細胞分化に関わるサイトカイン、特にインターフェロン-γ（IFN-γ）に注目した。NKT細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミド（αGalCer）を、CCR7欠損、及び野生型マウスに投与し、結果3を得た。結果3：αGalCer刺激において、CCR7欠損マウスは血清IFN-γ濃度とNKT細胞IFN-γ mRNA発現の両者が、野生型に比して、低値である。C5a-C5R axisがIFN-γ産生に関わることは既に報告されていたが、CCL19/21-CCR7 axisもNKT細胞のIFN-γ産生に関わることが示唆された。

This study aims to clarify the interaction between complement system and T cell immunity. CCR7 has important roles in dendritic cell (DC) and T cell confluence, DC function regulation, and T cell immunity. On the one hand, the presence of complement H factor, the decrease of CCR7 expression in DC, the increase of complement activity, the possibility of CCR7 expression, and the significance of molecular mechanism are unknown. CCR7 is deficient, and wild type is used, IRI is deficient, CLP is deficient, and result 1 and 2 are deficient. Result 1: IRI Result 2: CLP, CCR7 IRI, CLP, renal impairment, hyperacute immune response, CCR7, and the possibility of immune response. NKT cells respond rapidly to DAMPs and PAMPs stimulation, and the presence or absence of CCR7 and NKT cell function are speculated to be related to the development of NKT cells. NKT cell differentiation, proliferation, and subsequent acquisition of immune responses are determined by NKT cell secretion, T cell differentiation, and IFN-γ (IFN-γ). NKT cell-specific mutations (αGalCer), CCR7 deficiency, and wild-type mutations were identified. Results 3: αGalCer stimulated IFN-γ, CCR7 decreased IFN-γ concentration in serum, IFN-γ mRNA expression in NKT cells, wild-type IFN-γ and CCR7 decreased IFN-γ concentration in serum. It has been reported that the C5a-C5R axis is related to IFN-γ production, and it has been shown that the CCL19/21-CCR7 axis is related to IFN-γ production in NKT cells.

项目成果

CC-chemokine receptor 7 deficient mice are resistant to renal ischemia reperfusion injury.

CC-趋化因子受体7缺陷小鼠对肾缺血再灌注损伤具有抵抗力。

• 发表时间: 2019
• 作者: Takahashi Satoko;Tanaka Marenao;Higashiura Yukimura;Mori Kazuma;Hanawa Nagisa;Ohnishi Hirofumi;Furuhashi Masato;Hiroshi Kojima
• 通讯作者: Hiroshi Kojima