中枢性メラトニン/mTOR交叉経路に着目した高齢者くも膜下出血の病態制御への挑戦

控制老年人蛛网膜下腔出血病理学的挑战，重点关注中枢褪黑激素/mTOR交叉通路

• 批准号: 19K09429
• 负责人: 山本 修三
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09429/
• 关键词: くも膜下出血; 早期脳損傷; 神経保護; ラパマイシン標的タンパク; 遅発性脳虚血; 心臓・肺合併症; メラトニン

くも膜下出血(Subarachnoid Hemorrhage；SAH)は脳卒中における突然死の原因の第1位である。高齢化社会からさらに進展し現在の日本は世界が経験したことのない超高齢化社会を迎えつつある。当然SAHの発症年齢のピークも高齢へシフトしている。しかし高齢者は根治術を行うことが出来ても多くの既往症、並存症のため術後管理に難渋することがしばしばであり、重篤な神経学的脱落症状を残存させてしまうことになる。我々はSAH発症後２週間以内に起こりうるSAH最大の予後規定因子である遅発性脳虚血(DCI)の抑制のためにそのメカニズムの解明と治療薬の開発の研究を行っている。このために高齢者モデルのマウスを用いてSAH直後の脳循環動態と酸素代謝のモニタリングを無侵襲で行える機器を導入した。そしてDCIの最大の原因となっている早期脳損傷に対して我々が注目しているラパマイシン(RAP)を投与し十分な脳保護効果をもたらすか否かを検証する。RAPは哺乳類RAP標的蛋白質(mTOR)の特異的阻害剤で抗菌作用、オートファジー促進作用、抗炎症作用、免疫抑制作用など多面的な効果を持つとされる薬剤である。また最近のEBIに関する研究ではmTOR経路とJAK/STAT3経路とERK1/2経路の間にcross talkが存在し何等か保護的に作用をしている可能性をin vitoroの実験で報告されており、これらの交差経路を明らかにすることでさらに脳神経保護作用の機序を解明、発展させin vivoの実験で検証、証明したいと考えている。

Subarachnoid hemorrhage (SAH) is the first cause of sudden death due to stroke. The development of high-tech society in Japan is now facing the world. Of course, SAH's development is very complicated. For those who have had a radical operation, it is difficult to manage past diseases and comorbidities. We aim to investigate the development of therapeutic agents for SAH within 2 weeks of onset. This is the first time that a person has ever been involved in an activity. The biggest cause of DCI is early damage. RAP is a mammalian RAP target protein (mTOR) specific inhibitor of antibacterial, promotional, anti-inflammatory, immunosuppressive, and multi-faceted effects of various drugs. Recent EBI studies have shown the possibility of crosstalk between the mTOR circuit and the JAK/STAT3 circuit and ERK1/2 circuit in vitoro implementation reports explaining and developing mechanisms for neuroprotection in vivo.

项目成果

Central action of rapamycin on early ischemic injury and related cardiac depression following experimental subarachnoid hemorrhage

• DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.11.015
• 发表时间: 2019-01
• 期刊: Brain Research Bulletin
• 影响因子: 3.8
• 作者: Shuzo Yamamoto;Tatsushi Mutoh;Kazumasu Sasaki;Tomoko Mutoh;Y. Taki

非痙攣性てんかん重積の早期診断にMRI-ASL灌流画像が有用であった症例

MRI-ASL灌注图像对非惊厥性癫痫持续状态早期诊断有用的病例

• 发表时间: 2020
• 作者: 山本修三;武藤達士;舘脇康子;高野由美;鶴谷尚信;渡部憲昭;斎藤博;米谷元裕;荒井啓行;瀧靖之;安井信之.
• 通讯作者: 安井信之.

心房細動のアブレーション治療による認知機能改善効果と局所脳血流の変化に関する検討

房颤消融治疗改善认知功能及局部脑血流变化的研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 榎亮;舘脇康子;武藤達士;佐藤弘和;髙野由美;山本修三;小林亜希子;八木哲夫;瀧靖之
• 通讯作者: 瀧靖之

Voxel-Based Morphometry Reveals a Correlation Between Bone Mineral Density Loss and Reduced Cortical Gray Matter Volume in Alzheimer’s Disease

基于体素的形态测量揭示了阿尔茨海默病中骨矿物质密度损失与皮质灰质体积减少之间的相关性

• DOI: 10.3389/fnagi.2020.00178
• 发表时间: 2020
• 期刊: Frontiers in Aging Neuroscience
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takano Yumi;Tatewaki Yasuko;Mutoh Tatsushi;Morota Naoya;Matsudaira Izumi;Thyreau Benjamin;Nagasaka Tatsuo;Odagiri Hayato;Yamamoto Shuzo;Arai Hiroyuki;Taki Yasuyuki
• 通讯作者: Taki Yasuyuki

Non‐invasive three‐dimensional power Doppler imaging for the assessment of acute cerebral blood flow alteration in a mouse model of subarachnoid haemorrhage

无创三维能量多普勒成像评估蛛网膜下腔出血小鼠模型的急性脑血流变化

• DOI: 10.1111/1440-1681.13035
• 发表时间: 2019
• 期刊: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology
• 影响因子: 2.9
• 作者: Yamamoto Shuzo;Mutoh Tatsushi;Sasaki Kazumasu;Mutoh Tomoko;Tatewaki Yasuko;Taki Yasuyuki
• 通讯作者: Taki Yasuyuki