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Analyse der Struktur-Funktions-Beziehung der Wechselwirkung thrombozytärer Chemokine in der Atherogenese

动脉粥样硬化中血小板趋化因子相互作用的结构-功能关系分析

基本信息

批准号：
34509587
负责人：
Privatdozent Dr. Philipp von Hundelshausen
金额：
--
依托单位：
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509587?language=en
关键词：
Analyse der Struktur Funktions Beziehung

项目摘要

Atherosklerose ist durch eine chronisch entzündliche Reaktion der arteriellen Gefäßwand charakterisiert, in der die Rekrutierung mononukleärer Zellen durch Chemokine eine Schlüsselrolle spielt. Chemokine werden z. B. aus aktivierten Thrombozyten freigesetzt und auf entzündlich verändertem Endothel deponiert. Für eine effiziente Wirkung benötigen Chemokine als strukturelle Voraussetzung die Fähigkeit zur Oligomerisierung und Immobilisierung. Jüngste Befunde unterstützen die Vorstellung, dass die Bildung von Chemokin-Heteromeren ein weiteres regulatorisches Prinzip darstellt, das spezifische Wirkungen von Chemokinen verstärkt, andere dagegen abschwächt. Als ein anti-inflammatorischer Ansatz in Gefäßmodellen planen wir in vivo selektiv Chemokin-Heteromere zu blockieren. Ziel dieses interdisziplinären Projektes ist einerseits, in silico die physiologische Bildung von Chemokin-Heteromeren voherzusagen und kovalent gebundene und damit nicht dissoziierende, obligate Chemokin-Heteromere zu generieren. Hierfür werden obligate Heterodimere von CC- und CXC-Chemokinen sowohl mit Hilfe von Computermodellen konzipiert und chemisch synthetisiert als auch im Vergleich mit endogenen Heteromeren durch NMR-Spektroskopie und Kristallographie strukturell verglichen. Die funktionelle Charakterisierung erfolgt in vivo durch die Rekonstitution defizienter Mäuse. Umgekehrt werden zyklische Peptide entwickelt, die die Heteromerbildung verhindern. Wir werden konditionale Knock-out und Knock-in Mäuse von Chemokinmutanten mit Defekten der Oligomerisierung, Heteromerisierung oder Proteoglykanbindung (z. B. für CCL5) oder einer CXCL4 Variante mit vermehrt homöostatischem und weniger pro-inflammatorischem Wirkprofil generieren. Im Modell der Diät-induzierten Atherosklerose werden diese transgenen Mäuse zur Evaluierung der in vivo Relevanz der Heteromere eingesetzt. Im humanen System werden aus Plasmaproben von kardiovaskulären Hochrisikopatienten im Vergleich mit gesunden Kontrollen die Chemokin-Heteromerspiegel bestimmt, um ihre Eignung als klinische Biomarker zu überprüfen.

从时间顺序上看，这是一种时序上的变化，也是一种特殊的行为。趋化因子是自由凝血酶和血管内皮细胞脱氢酶。这是一种有效的化学物质，也是一种新的化学物质。他说：“这是一件很重要的事情，因为这是一件很重要的事情。肌萎缩侧索硬化症的抗炎药Anatz在体内的应用。在硅胶生理学中，这是一种特殊的生理学方法，它是一种特殊的生理学方法。HERFür预留了杂交种和CXC-Chemokinen sowohl-Chemokinen sowohl和Chemokinen sowohl von Computermodellen konzipiert and Chemokinen Sowohen Sowohl von Computermodellen Konzipiert and Chemisch Syntiert And Vergleich MIT Entrgenen Heteromen Durch核磁共振-Spektroskopie and Kristallogie strukturell verglichen。在活体内的功能特征，直到民主机构的解体Mäuse。这些多肽被包裹在一起，形成了异质的胆汁。我们有条件地敲除和敲入Mäuse von Chemokinmuanten MIT Defekten der Olobmer isierung，Heteromisierung or der Proteoglykanbindung(z.B.für CCL5)oder eder CXCL4 Variante MIT vermehrt Hm möoostischem and Veniger Pro-flmatorischem Wirkproile Generieren。我对动脉粥样硬化进行了建模，并对其进行了体内移植。我的人类系统是Aus plmaproen von kardiovaskulären Hochrisikopatienten im Vergleich MIT gesunden Kontrollen die Chemokin-Hetermer Spiegel bstimt，um ihre Eignung ALS Klinische Biomarker zuüberprüfen。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Exchange of extracellular domains of CCR1 and CCR5 reveals confined functions in CCL5-mediated cell recruitment

DOI：
10.1160/th13-05-0420
发表时间：
2013-08
期刊：
Thrombosis and Haemostasis
影响因子：
6.7
作者：
B. Kramp;R. Megens;A. Sarabi;S. Winkler;Delia Projahn;C. Weber;R. Koenen;P. von Hundelshausen
通讯作者：
B. Kramp;R. Megens;A. Sarabi;S. Winkler;Delia Projahn;C. Weber;R. Koenen;P. von Hundelshausen

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