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Novel strategy of anti-tumor immune therapy using pseudo-infection exosomes presenting artificial neoepitopes

使用具有人工新表位的假感染外泌体进行抗肿瘤免疫治疗的新策略

基本信息

批准号：
19K12806
负责人：
小山義之
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022)Osaka Prefecture University (2019-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍抗原は一般に免疫原性が低く、抗腫瘍免疫が誘導されにくいことが腫瘍免疫治療の大きな障壁となっている。一方生体ではウイルス感染に対して細胞性免疫が効率よく惹起される。これは、「強い微生物抗原の存在」とともに微生物共通分子がパターン認識されて「自然免疫系サイトカインの分泌」が亢進し、免疫細胞を活性化するためと考えられる。一部の腫瘍細胞は、抗原性の高い腫瘍特異的ネオ抗原を持ち、抗体医薬などを用いた免疫治療において高い治癒効果が得られている。このことからも強い抗原の存在が重要であることが示唆される。しかし、多くの患者の腫瘍細胞はこのようなネオ抗原を持たない。我々は結核菌抗原、ESAT-6の遺伝子を腫瘍細胞に導入し、「人工ネオ抗原」として発現させることで抗腫瘍細胞性免疫が誘導され、高い抗腫瘍効果が得られることを確認し報告してきた。遺伝子導入された腫瘍細胞は、ESAT-6抗原を含む細胞外小胞（以下"ESAT-EV")を分泌し、これを捕食した樹状細胞が「危険信号」と認識して成熟し、抗腫瘍細胞性免疫を誘導すると考えた。この機序を確認するために、培養細胞にESAT-6遺伝子を導入して"ESAT-EV"を調製し、これが培養樹状細胞を成熟・活性化させる機能を持つこと、また、担癌マウスに投与すると高い抗腫瘍効果を導くことを確認した。免疫を活性化するもう一つの重要な因子である自然免疫系サイトカインの分泌を促進するために、インターフェロン誘導機能を持ったアデノウイルス由来の低分子核酸、VA-RNAを内包する細胞外小胞（VA-RNA-EV）を調製した。VA-RNA-EVを培養細胞に加えると、高いI型インターフェロンの分泌が認められた。またVA-RNA-EVを担癌モデルマウスに投与すると顕著な抗腫瘍効果が観察され、新しい免疫誘導製剤としての可能性が見いだされた。

Swollen sores antigen はに commonly low immunogenicity がく, swollen sores immune が inducing されにくいことが swollen sores immunotherapy の big きな barrier となっている. An infection of a single organism with で, ウ, ウ, ススに has a よく effect on がて cellular immunity が caused by よく. これは, strong "い microbial antigens の existence" とともに microbial common molecular がパターン know されて "natural immune system サイトカインの secrete" が hyperthyroidism しを activeness, immune cells するためと exam えられる. A high cell antigenic は, のの swollen sores い swollen sores specific ネを hold ちオ antigen, antibody medical 薬などを with いた immunotherapy において high い cure unseen fruit がられている. The strong <s:1> antigen <s:1> has が important であるとがとがとが suggesting される. The antigen of the <s:1> abscess cells of the <s:1> multiple く <s:1> patients is を holding たなたな. I 々は antigen of n/med tuberculosis bacterium, ESAT - 6 の heritage 伝に import しを swollen sores cells, "artificial ネオ antigen" として発 now させることで resistance swollen sores cell immunity induced さがれ, high い resistance swollen sores fruit comes unseen がられることを confirm し report してきた. Heritage 伝 son import されはた swollen sores cells, ESAT - 6 antigen をむ extracellular small cell (" を "ESAT - EV") secrete し, これを prey した dendritic cells が "dangerous 険 signals" と know して mature し, swollen sores cell immunity を induced すると exam えた. この machine sequence を confirm するために, culture cell に ESAT to six heritage 伝 son を import して "ESAT - EV" を modulation し, これが, cultivate mature dendritic cells を activeness, させる function を hold つこと, また, bear carcinoma マウスに cast with すると high い swollen sores unseen fruit を guide くことを confirm した. Immune を activeness するもう a つの important factor なである natural immune system サイトカインの secretion を promote するために, インターフェロン induction function を hold ったアデノウイルス origin の low molecular nucleic acid, VA - RNA を insourcing する extracellular small cell (VA) - RNA - EV を modulation した. VA-RNA-EVを cultured cells に plus えると, high <s:1> type I <s:1> <s:1> タ <s:1> フェロフェロ <s:1> secrete が recognition められた. また VA - RNA - EV を bear carcinoma モデルマウスに cast with すると顕 the な resistance swollen sores unseen fruit が観 examine され, new しい induced immune system tonic としてのが likely see いだされた.