細胞運命決定のタイミングを制御する分子タイマーの実体と時間制御機構

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マウス神経発生過程では、神経幹細胞ははじめ対称分裂して数を増やし、次にニューロンを生み出す非対称分裂を開始する。分化したニューロンは分裂して数を増やすことができないため、ニューロン分化が始まるタイミングは非常に厳密に制御されているが、その分子機構には不明な点も多い。Notchシグナルのエフェクター遺伝子であるHes1は神経幹細胞で発現し、神経分化を誘導するプロニューラル遺伝子であるNeurog2を抑制することで幹細胞の未分化性を維持している。Hes1の発現は神経幹細胞で振動し、それによって標的遺伝子であるNeurog2の発現も振動する。さらにNeurog2は発現振動している間は神経分化を誘導しないが、持続発現すると神経分化を誘導することから、Neurog2の発現動態が変化することが神経分化のタイミングを決定する上で重要であると考えられた。Neurog2の持続発現はHes1の発現低下によって引き起こされるが、Hes1の発現低下を引き起こす分子機構は不明な点が多い。本研究では神経分化開始のタイミングを制御する機構を明らかにするために、Neurog2とその標的遺伝子の発現動態に着目した。これまでの結果からNeurog2の標的遺伝子の一つであるTbr2は、Notchシグナル分子の一つであるRBPjと結合し、Notchシグナルが活性化した細胞においてHes1の発現低下を引き起こすことが明らかとなった。さらにライブイメージングの結果から、神経幹細胞においてNeurog2の発現振動に伴ってTbr2タンパク質が蓄積を起こすこと、Tbr2タンパク質の蓄積に伴ってHes1の発現低下が引き起こされることが明らかとなった。またTbr2欠損マウスにおいてはHes1の発現上昇が認められ、神経分化のタイミングが遅れることが明らかとなった。現在、この結果を論文としてまとめ投稿中である。