細胞運命決定のタイミングを制御する分子タイマーの実体と時間制御機構

控制细胞命运决定时间的分子计时器的现实与时间控制机制

• 批准号: 18K06254
• 负责人: 下條 博美
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka University (2019-2022)Kyoto University (2018)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06254/
• 关键词: 細胞分化; 神経発生; 神経幹細胞; 遺伝子発現動態; ライブイメージング; 光遺伝学; 神経分化; Neurogenin; 細胞運命決定; 分子タイマー

マウス神経発生過程では、神経幹細胞ははじめ対称分裂して数を増やし、次にニューロンを生み出す非対称分裂を開始する。分化したニューロンは分裂して数を増やすことができないため、ニューロン分化が始まるタイミングは非常に厳密に制御されているが、その分子機構には不明な点も多い。Notchシグナルのエフェクター遺伝子であるHes1は神経幹細胞で発現し、神経分化を誘導するプロニューラル遺伝子であるNeurog2を抑制することで幹細胞の未分化性を維持している。Hes1の発現は神経幹細胞で振動し、それによって標的遺伝子であるNeurog2の発現も振動する。さらにNeurog2は発現振動している間は神経分化を誘導しないが、持続発現すると神経分化を誘導することから、Neurog2の発現動態が変化することが神経分化のタイミングを決定する上で重要であると考えられた。Neurog2の持続発現はHes1の発現低下によって引き起こされるが、Hes1の発現低下を引き起こす分子機構は不明な点が多い。本研究では神経分化開始のタイミングを制御する機構を明らかにするために、Neurog2とその標的遺伝子の発現動態に着目した。これまでの結果からNeurog2の標的遺伝子の一つであるTbr2は、Notchシグナル分子の一つであるRBPjと結合し、Notchシグナルが活性化した細胞においてHes1の発現低下を引き起こすことが明らかとなった。さらにライブイメージングの結果から、神経幹細胞においてNeurog2の発現振動に伴ってTbr2タンパク質が蓄積を起こすこと、Tbr2タンパク質の蓄積に伴ってHes1の発現低下が引き起こされることが明らかとなった。またTbr2欠損マウスにおいてはHes1の発現上昇が認められ、神経分化のタイミングが遅れることが明らかとなった。現在、この結果を論文としてまとめ投稿中である。

マ ウ ス god 経 発 birth process で は, god 経 stem cells は は じ め said split seaborne し て number を raised や し, に ニ ュ ー ロ ン を み out す not says that split を す seaborne る. Differentiation し た ニ ュ ー ロ ン は split し て number を raised や す こ と が で き な い た め, ニ ュ ー ロ ン differentiation beginning が ま る タ イ ミ ン グ は very に 厳 dense に suppression さ れ て い る が, そ の molecular institutions に は も い more unknown な point. Notch シ グ ナ ル の エ フ ェ ク タ ー posthumous son 伝 で あ る Hes1 は god 経 stem cells で 発 し now, god を 経 differentiation inducing す る プ ロ ニ ュ ー ラ ル posthumous son 伝 で あ る Neurog2 を inhibit す る こ と の undifferentiated sex を で stem cells maintain し て い る. Hes1 shows the で vibration of the stem cells of the Shinto economy, and the 伝 offspring of the それによって target であるNeurog2 shows the <s:1> vibration する. さ ら に Neurog2 は 発 now vibration し て い る は god 経 を induction differentiation between し な い が, 続 発 now す る と god を 経 differentiation inducing す る こ と か ら, Neurog2 の 発 dynamic が now - the す る こ と が god 経 differentiation の タ イ ミ ン グ を decided す る で important で あ る と exam え ら れ た. Neurog2 の hold 続 発 now は Hes1 の 発 now low に よ っ て lead き up こ さ れ る が, Hes1 の 発 now low を lead き up こ す は unknown な point が い more molecular institutions. This study で は god 経 differentiation began の タ イ ミ ン グ を suppression す る institutions を Ming ら か に す る た め に, Neurog2 と そ の mark heritage 伝 son の 発 dynamic に now the mesh し た. こ れ ま で の results か ら Neurog2 の mark heritage 伝 son の a つ で あ る Tbr2 は, Notch シ グ ナ molecules ル の つ で あ る RBPj と し, Notch シ グ ナ ル が activeness し た cells に お い て Hes1 の 発 now low を lead き up こ す こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に ラ イ ブ イ メ ー ジ ン グ の results か ら, god 経 stem cells に お い て Neurog2 の 発 vibration に now with っ て Tbr2 タ ン パ ク qualitative が accumulation を up こ す こ と, Tbr2 タ ン パ ク qualitative の accumulation に with っ て Hes1 の 発 now low が lead き up こ さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た Tbr2 owe loss マ ウ ス に お い て は Hes1 の 発 now rising が recognize め ら れ, god 経 differentiation の タ イ ミ ン グ が 遅 れ る こ と が Ming ら か と な っ た. Now, the <s:1> <s:1> result を paper と てまとめ てまとめ てまとめ is available for submission である.

项目成果

Gene expression dynamics regulate the timing of down-regulation of Notch signaling and neuronal differentiation.

基因表达动态调节Notch信号传导和神经元分化下调的时间。

• 发表时间: 2020
• 作者: Kageyama R;Shimojo H;Isomura A.;Hiromi Shimojo
• 通讯作者: Hiromi Shimojo

Oscillatory expression of Hes1 regulates cell proliferation and neuronal differentiation in the embryonic brain

• DOI: 10.1242/dev.182204
• 发表时间: 2020-02-01
• 期刊: DEVELOPMENT
• 影响因子: 4.6
• 作者: Ochi, Shohei;Imaizura, Yui;Kageyama, Ryoichiro
• 通讯作者: Kageyama, Ryoichiro

Dynamic gene expressions during neural development

神经发育过程中的动态基因表达

• 发表时间: 2018
• 作者: Kageyama R;Shimojo H;Isomura A.;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo
• 通讯作者: Hiromi Shimojo

Oscillations of Notch signaling in cell-cell interactions regulate dynamic gene expression networks and tissue morphogenesis

细胞间相互作用中Notch信号的振荡调节动态基因表达网络和组织形态发生

• 发表时间: 2019
• 作者: Kageyama R;Shimojo H;Isomura A.;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo
• 通讯作者: Hiromi Shimojo

Max Delbruck Center(ドイツ)

马克斯德尔布鲁克中心（德国）