Synthesis of biologically active marine natural products based on a novel photo-chemical transformation to develop medicinal chemistry

基于新型光化学转化合成具有生物活性的海洋天然产物以发展药物化学

基本信息

批准号：
18K06561
负责人：
齋藤直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者が発見したメトキシ-p-キノンに対する光照射による新規化学変換反応に着目し、本反応の基質一般性、至適反応条件の選定、及び反応機構の解明に向けた化学的研究を展開しました。次にこの独創性の高い反応を用いて、抗腫瘍活性イソキノリンキノン天然物の化学変換と付随する様々な誘導体の合成、並びに構造活性相関研究を経て、生物活性発現に必要な情報提供に繋げました。さらに、カリブ海沿岸に生息する群体ホヤの極微量二次代謝産物として見出され、悪性軟部腫瘍に対して有効な新規医薬品として上市されたトラベクテジン（商品名：ヨンデリス）の恒久的供給手段として開発された全合成経路の鍵中間体に本光反応を適用する革新的な改良経路を提案し、実践しました。なお、本研究の展開過程で得られた多種多様な合成品について、ヒトがん細胞株（HCT116, DU145）に対する殺細胞活性を指標とする生物活性評価と構造活性相関解析を経て、新規制がん剤の開発候補化合物を選出しました。以下に主な研究成果をまとめました。1）三環系メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンキノンの光反応の至適反応条件の探究と基質一般性を含む反応限界の提示：国内学会発表（3件）、海外学会発表（2件）、学術論文掲載（1件）；2）改良ピクテット・スペングラー反応の開発と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン抗腫瘍活性抗生物質サフラマイシンAの全合成：国内学会発表（1件）、学術論文掲載（1件）；3）キノリンキノン、インドールキノンに対する光照射とその挙動：国内学会発表（1件）；4）生物活性天然物と各種誘導体と様々な合成中間体、及び部分構造単位の生物活性評価と開発候補の選出：国内学会発表（2件）、学術論文掲載（2件）

为了关注申请人通过光照射到甲氧基-P-夸酮发现的新型化学转化反应，我们进行了旨在概括该反应的底物，选择最佳反应条件并阐明反应机制的化学研究。然后使用这种高度原始的反应来提供通过抗肿瘤活性等异喹啉酮天然产物，各种相关衍生物的合成以及结构活性关系研究的化学转化来提供生物活性所必需的信息。此外，我们提出并实施了一种创新和改进的途径，该途径将这种光反应应用于总合成途径的关键中间体，该途径是作为trabectedin的永久供应（商品名称：Yongderis）开发的，该途径被发现是痕量次生代谢物的colone colony squirts the Caribebean Coast和New New New new New new New the New the New the the Colary Squirts的供应。此外，对于在这项研究开发过程中获得的各种合成产品，我们选择了使用人类癌细胞系的细胞杀死活性活性活性（HCT116，DU145）进行生物学活性评估和结构活性活性分析后，为开发新调节的癌症药物的候选化合物。主要研究结果总结为下面。 1）探索三环类甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基酚的最佳反应条件，并介绍了反应的限制，包括底物一般性：日本会议中的演示（3），在海外会议（2）中的演示（2），在学术论文中发表（1）（1）； 2）开发改善的Pictet-spenger反应和总合成的1,2,3,4-四氢异喹啉抗肿瘤活性抗生素Saframycin A：日本会议中的演讲（1），发表在学术论文中（1）； 3）喹啉金酮和吲哚酮的光照射及其行为：日本会议中的演讲（1）； 4）生物活性天然产品，各种衍生物，各种合成中间体和部分结构单位以及候选人的发展：日本会议的演讲（2），发表在学术论文中（2）