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細胞内カルシウムチャネルの変異を原因とする神経変性疾患の発症機序解明

阐明细胞内钙通道突变引起的神经退行性疾病的发病机制

基本信息

批准号：
18K06540
负责人：
安東英明
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脊髄小脳失調症29型(SCA29)は、小脳の神経細胞の変性により運動失調症状を示す遺伝性の神経疾患である。SCA29の原因遺伝子として、IP3をリガンドとする細胞内Ca2+チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体1型(IP3R1)が同定されている。昨年度は、ゲノム編集でヒトの3種のIP3R遺伝子をすべて欠失したIP3R完全欠損細胞株を樹立し、この細胞株を用いてSCA29の点突然変異がIP3R1の機能に及ぼす影響を解明した。今年度は、IP3R完全欠損細胞株を用いて、小胞体とミトコンドリアの相互作用の分子機構に関する共同研究を行なった。小胞体-ミトコンドリア接触部位は、小胞体とミトコンドリアの膜が接触する特殊な構造であり、ミトコンドリアのエネルギー産生に必要な小胞体からのCa2+伝搬が行われる。小胞体-ミトコンドリア接触部位が形成・維持される分子機序は不明な点が多い。トーマスジェファソン大学との共同研究により、IP3R完全欠損細胞株は、小胞体とミトコンドリアの接触が減少していることが明らかになった。IP3R完全欠損細胞株に3種のIP3Rを遺伝子導入したところ、IP3Rは小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を亢進することが明らかとなった。3種のIP3Rの中では特にIP3R2が最も小胞体からミトコンドリアへのCa2+伝搬に重要な役割を果たした。興味深いことに、この構造維持には、IP3RのCa2+放出活性は不要であった。これらの結果より、小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を制御するIP3Rの新たな構造的機能が明らかとなった。

The symptoms of chiropractic microsomia type 29 (SCA29) and parasitoid dyskinesia show that the symptoms of paroxysmal dyskinesia. The causes of SCA29 were similar to those of Ca2+ receptor receptor type 1 (IP3R1), which was the same as that of acid receptor 1 (IP3R1). Last year, we made sure that we did not know that the IP3R was missing. The IP3R was completely out of control of the cell line. The cell line of the cell was not fully established. The IP3R1 machine was suddenly checked and the effect was analyzed by the SCA29 point. This year, IP3R completely lacks the molecular mechanism to study the interaction between cell lines and small cell bodies. Small cell bodies, small cell bodies, small cell bodies, The formation and maintenance of the contact site of the small cell body and the small cell body has an unknown molecular sequence. There is a lack of joint research in the university, IP3R is completely deficient in the cell line, and the small cell body is not in contact with each other. IP3R was completely deficient in the growth of cell line 3 and IP3R, and the contact site of small cell bodies of IP3R cells was maintained. 3. The most important part of the IP3R is the special IP3R2, the most important one is the small cell, the most important one is the Ca2+. The flavor is deep, the flavor is deep, the maintenance is made, and the activity is released by IP3R Ca2+. The results of the experiment show that the contact area of the small cell body and the cell body is formed to maintain the ability to control the new equipment of the IP3R.

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

钙动力学异常与共济失调有关 - 有助于阐明脊髓小脑性共济失调的发病机制和治疗研究 -

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Aberrant IP3 receptor activities revealed by comprehensive analysis of pathological mutations causing spinocerebellar ataxia 29

DOI：
10.1073/pnas.1811129115
发表时间：
2018-11-27
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Ando, Hideaki;Hirose, Matsumi;Mikoshiba, Katsuhiko
通讯作者：
Mikoshiba, Katsuhiko

IP3 receptor isoforms differently regulate ER-mitochondrial contacts and local calcium transfer