大腸がん肝転移巣に対するHeregulin関連分子を介した新規分子標的療法の検討

本研究では, 1) 大腸がん肝転移において, 転移したがん細胞周囲の肝細胞がHeregulin(HRG)を産生するメカニズムについての解明. 2) HRGの肝再生への関与についての解明. 3) 大腸がん肝転移巣に対する, HRG関連分子を介した新規の分子標的療法の検討を目的とする.令和4年度の実績としては, 目的1)において, 親株のヒト大腸がん細胞LS174Tと高肝転移ヒト大腸がん細胞LS-LM6にDNA microarrayを行い, 高肝転移がん細胞で発現が上昇した幾つかの分子のタンパク質のうち, サイトカインを中心に, これらを初代培養肝細胞やcell line化したマウス培養肝細胞などに投与して, 肝細胞のHRG産生に対する影響をmRNAレベルやタンパク質レベルで検討したが, まだ肝細胞のHRG産生を促す因子の同定には至っていない.目的2)のHRGの肝再生への関与についての解明に対しては, 肝細胞特異的なHRGのConditionalKnock out(KO)マウスを用いて, 肝再生においてHRGが果たす影響を検討する予定だが, まだ進展していない.目的3)のHRG関連分子を介した新規の分子標的療法に関する検討については, HRGのレセプターであるErbB3(HER3)に対して, 共同研究者と共に新たに作製した抗体(抗HER3抗体)に対する検討を加えている. この新規の抗体は, In vitroでは, HRGとHER3の結合やHER3のリン酸化を抑制し, 増殖を抑制することが判明し, また, in vivoでは, ヒト手術検体中の大腸がんを認識していた. この新規のHER3抗体は, ヌードマウス皮下でのヒト大腸がん細胞や高肝転移ヒト大腸がん細胞の増殖を抑制することが判明したことから治療効果が期待できる. この結果は既に共同研究者と共に論文発表した.

本研究では, 1) 大腸がん肝転移において, 転移したがん細胞周囲の肝細胞がHeregulin(HRG)を産生するメカニズムについての解明. 2) HRGの肝再生への関与についての解明. 3) 大腸がん肝転移巣に対する, HRG関連分子を介した新規の分子標的療法の検討を目的とする.令和4年度の実績としては, 目的1)において, 親株のヒト大腸がん細胞LS174Tと高肝転移ヒト大腸がん細胞LS-LM6にDNA microarrayを行い, 高肝転移がん細胞で発現が上昇した幾つかの分子のタンパク質のうち, サイトカインを中心に, これらを初代培養肝細胞やcell line化したマウス培養肝細胞などに投与して, 肝細胞のHRG産生に対する影響をmRNAレベルやタンパク質レベルで検討したが, まだ肝細胞のHRG産生を促す因子の同定には至っていない.目的2)のHRGの肝再生への関与についての解明に対しては, 肝細胞特異的なHRGのConditionalKnock out(KO)マウスを用いて, 肝再生においてHRGが果たす影響を検討する予定だが, まだ進展していない.目的3)のHRG関連分子を介した新規の分子標的療法に関する検討については, HRGのレセプターであるErbB3(HER3)に対して, 共同研究者と共に新たに作製した抗体(抗HER3抗体)に対する検討を加えている. この新規の抗体は, In vitroでは, HRGとHER3の結合やHER3のリン酸化を抑制し, 増殖を抑制することが判明し, また, in vivoでは, ヒト手術検体中の大腸がんを認識していた. この新規のHER3抗体は, ヌードマウス皮下でのヒト大腸がん細胞や高肝転移ヒト大腸がん細胞の増殖を抑制することが判明したことから治療効果が期待できる. この結果は既に共同研究者と共に論文発表した.