芳香族炭化水素受容体経路遮断による心腎連関新規治療戦略の研究

阻断芳香烃受体途径的新型心肾相关治疗策略研究

基本信息

  • 批准号:
    18K08050
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2018-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

慢性腎臓病(CKD)は、心血管病(CVD)の独立した危険因子である。この両者の関連は心腎連関として捉えられており、CKD患者では心血管事故を未然に防ぐ治療戦略が重要である。近年、腎機能障害の進行に伴って体内に貯留する尿毒症物質が「心血管毒性」を有することが明らかにされつつある。我々は、芳香族炭化水素受容体(AhR)が、尿毒症物質インドキシル硫酸(IS)の作用点として血管内皮細胞の障害に関わることをin vitroで明らかにしてきた。本研究では、ISによる心筋の線維化にIS-AhR経路の活性化が関わっているか否かを検証するとともに、IS-AhR経路遮断による心腎連関抑制を臨床応用に展開するための基盤となる研究を行う。ヒト大動脈血管内皮細胞を用いた検討で、ケルセチンがIS-AhR経路の活性化を抑制することを確認した。これらを基に5/6腎摘腎不全マウスを作成して、IS投与群におけるケルセチン投与の心血管系への影響の検討を行った。その結果、IS投与群の大動脈ではISによるAhRの活性化の指標としたCYP1A1と1B1のmRNAの発現が増強し、血管内皮障害の指標とした血中MCP-1濃度が上昇していた。一方、ISとケルセチンの同時投与群ではCYP1A1と1B1のmRNAの発現、MCP-1血中濃度ともにIS非投与群程度に抑制されていた。心筋組織では、IS投与群で増強したCYP1A1と1B1のmRNAの発現は、ISとケルセチンの同時投与群でも有意な抑制を認めなかった。一方、IS投与群で増加した心筋組織の線維化マーカー平滑筋アクチン (α-SMA) の発現増加と心臓超音波検査で確認した心拡張能の低下は、ISとケルセチンの同時投与群ではIS非投与群程度に改善されていた。
Chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD) are independent risk factors. The relationship between CKD and cardiovascular disease is important for prevention and treatment. In recent years, the progression of renal dysfunction is accompanied by the accumulation of uremic substances in the body, which are called cardiovascular toxicity. The point of action of aromatic hydrocarbon receptor (AhR) and uremic substance (IS) is related to the damage of vascular endothelial cells. This study was conducted to investigate the relationship between the activation of IS-AhR pathway and IS-AhR pathway in the maintenance of cardiac muscle and the inhibition of cardio-renal junction in clinical practice. The inhibition of activation of IS-AhR pathway in vascular endothelial cells was confirmed. A study of the effects of 5/6 kidney failure on the cardiovascular system As a result, the expression of CYP1A1 and CYP1B1 mRNA increased as an indicator of IS activation in the aorta, and MCP-1 concentration increased as an indicator of vascular endothelial damage. The expression of CYP1A1 and CYP1B1 mRNA and the concentration of MCP-1 in blood were inhibited by simultaneous administration of IS and CYP1A1 and CYP1B1. The expression of CYP1A1 and CYP1B1 mRNA in cardiac muscle tissue is enhanced, while the expression of CYP1A1 and CYP1B1 mRNA in cardiac muscle tissue is inhibited. The increase in the development of smooth muscle tissue (α-SMA) and ultrasonic examination of the heart confirmed the decrease in the tensile energy of the heart, and the improvement in the degree of IS non-projection and group.

项目成果

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