芳香族炭化水素受容体経路遮断による心腎連関新規治療戦略の研究

慢性腎臓病(CKD)は、心血管病(CVD)の独立した危険因子である。この両者の関連は心腎連関として捉えられており、CKD患者では心血管事故を未然に防ぐ治療戦略が重要である。近年、腎機能障害の進行に伴って体内に貯留する尿毒症物質が「心血管毒性」を有することが明らかにされつつある。我々は、芳香族炭化水素受容体(AhR)が、尿毒症物質インドキシル硫酸(IS)の作用点として血管内皮細胞の障害に関わることをin vitroで明らかにしてきた。本研究では、ISによる心筋の線維化にIS-AhR経路の活性化が関わっているか否かを検証するとともに、IS-AhR経路遮断による心腎連関抑制を臨床応用に展開するための基盤となる研究を行う。ヒト大動脈血管内皮細胞を用いた検討で、ケルセチンがIS-AhR経路の活性化を抑制することを確認した。これらを基に5/6腎摘腎不全マウスを作成して、IS投与群におけるケルセチン投与の心血管系への影響の検討を行った。その結果、IS投与群の大動脈ではISによるAhRの活性化の指標としたCYP1A1と1B1のmRNAの発現が増強し、血管内皮障害の指標とした血中MCP-1濃度が上昇していた。一方、ISとケルセチンの同時投与群ではCYP1A1と1B1のmRNAの発現、MCP-1血中濃度ともにIS非投与群程度に抑制されていた。心筋組織では、IS投与群で増強したCYP1A1と1B1のmRNAの発現は、ISとケルセチンの同時投与群でも有意な抑制を認めなかった。一方、IS投与群で増加した心筋組織の線維化マーカー平滑筋アクチン (α-SMA) の発現増加と心臓超音波検査で確認した心拡張能の低下は、ISとケルセチンの同時投与群ではIS非投与群程度に改善されていた。

慢性腎臓病(CKD)は、心血管病(CVD)の独立した危険因子である。この両者の関連は心腎連関として捉えられており、CKD患者では心血管事故を未然に防ぐ治療戦略が重要である。近年、腎機能障害の進行に伴って体内に貯留する尿毒症物質が「心血管毒性」を有することが明らかにされつつある。我々は、芳香族炭化水素受容体(AhR)が、尿毒症物質インドキシル硫酸(IS)の作用点として血管内皮細胞の障害に関わることをin vitroで明らかにしてきた。本研究では、ISによる心筋の線維化にIS-AhR経路の活性化が関わっているか否かを検証するとともに、IS-AhR経路遮断による心腎連関抑制を臨床応用に展開するための基盤となる研究を行う。ヒト大動脈血管内皮細胞を用いた検討で、ケルセチンがIS-AhR経路の活性化を抑制することを確認した。これらを基に5/6腎摘腎不全マウスを作成して、IS投与群におけるケルセチン投与の心血管系への影響の検討を行った。その結果、IS投与群の大動脈ではISによるAhRの活性化の指標としたCYP1A1と1B1のmRNAの発現が増強し、血管内皮障害の指標とした血中MCP-1濃度が上昇していた。一方、ISとケルセチンの同時投与群ではCYP1A1と1B1のmRNAの発現、MCP-1血中濃度ともにIS非投与群程度に抑制されていた。心筋組織では、IS投与群で増強したCYP1A1と1B1のmRNAの発現は、ISとケルセチンの同時投与群でも有意な抑制を認めなかった。一方、IS投与群で増加した心筋組織の線維化マーカー平滑筋アクチン (α-SMA) の発現増加と心臓超音波検査で確認した心拡張能の低下は、ISとケルセチンの同時投与群ではIS非投与群程度に改善されていた。