IgG4関連腎臓病への自然免疫の関わりの解明と新規治療ターゲットの探索

阐明先天免疫与 IgG4 相关肾脏疾病的关系并寻找新的治疗靶点

• 批准号: 18K08236
• 负责人: 伊藤 清亮
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08236/
• 关键词: IgG4関連疾患; 自然免疫; 補体; 糖鎖; IgG4関連腎臓病; MBL; TLR

IgG4関連疾患(IgG4-RD)は、血清IgG4の上昇、罹患臓器におけるIgG4陽性細胞の浸潤および線維化を特徴とする原因不明の全身性炎症疾患である。IgG4-RDでは、アレルギー性鼻炎や気管支喘息を合併した症例が多く、末梢血中の好酸球増多やIgE上昇を来たすことから、Th2優位の免疫反応が病態形成に関わっていると考えられてきた。本疾患では低補体血症を認めるが、病態形成にどのように関与しているか不明である。腎間質にC1qが沈着し、低補体血症を伴うような症例では古典経路の活性化が示唆されている。一方で、IgG4関連腎臓病に高頻度に膜性腎症を合併することが知られているが(約7％)、近年膜性腎症において、糖鎖異常のあるIgG4がレクチン経路を活性化すると報告された。我々はIgG4関連疾患において膜性腎症の頻度が高い理由として、IgG4分子そのものがレクチン経路を活性化する可能性を考えた。まず、IgG4関連疾患患者2例の末梢血リンパ球のシングルセルライブラリデータを使用した。ライブラリを用いて、可変領域の糖鎖付着配列の頻度を調べた。その結果既報の健常人における可変領域の糖鎖付着配列の頻度に比べ、頻度が増加していることがわかった。次に、IgG4関連疾患患者由来のIgG4モノクローナル抗体の可変領域の糖鎖構造解析を行った。その結果、Fc領域の糖鎖に比べバリエーションに富むことがわかった。

IgG4-related disorders (IgG4-RD) include elevated serum IgG4 levels, infiltration of IgG4-positive cells in the organs, and characterization of linear maintenance. IgG4-RD is associated with multiple cases of rhinitis, bronchial asthma, and increased levels of IgE in peripheral blood. This disease is hypocomplementation, pathologies, and unclear. Renal interstitial C1q deposition, hypocomplementation, and other symptoms are associated with activation of classical pathways. A high frequency of IgG4-related kidney disease was reported in recent years, including membranous kidney disease (about 7%), membranous kidney disease (about 7%), and abnormal IgG4-related kidney pathway activation. The reason for the high frequency of membranous kidney disease in IgG4-related diseases and the possibility of activation of the IgG4 pathway The use of peripheral blood glucose in 2 patients with IgG4-related disorders The frequency of sugar lock allocation in variable fields can be adjusted. As a result, the frequency of sugar lock allocation in both healthy and variable fields increased. Next, analysis of the glycan lock structure in the variable domain of IgG4 antibodies from patients with IgG4-related diseases. The result is that the Fc domain has a sugar lock.

项目成果

IgG4関連疾患モデルマウス(LATマウス)におけるCCL8/CCL1-CCR8経路の解析

IgG4相关疾病模型小鼠（LAT小鼠）CCL8/CCL1-CCR8通路分析

• 发表时间: 2020
• 作者: Yasuoka Y;Oshima T;Izumi Y;Sato Y;Takahashi N;Hiroshi N;Kawahara K.;和田健彦;本田 文香，坪井 洋人，小野 由湖，安部 沙織，高橋 広行，伊藤 清亮，山田 和徳，川野 充弘，近藤 裕也，松本 功，住田 孝之
• 通讯作者: 本田 文香，坪井 洋人，小野 由湖，安部 沙織，高橋 広行，伊藤 清亮，山田 和徳，川野 充弘，近藤 裕也，松本 功，住田 孝之

大規模コホートデータを用いたIgG4関連疾患における体補体血症に関する因子の検討

使用大规模队列数据检查 IgG4 相关疾病中补体血症的相关因素

• 发表时间: 2018
• 作者: 中山 寛子;臧 黎清;島田 康人;黒柳 淳哉;金 英一;朱 政治;ジュネジャ レカ;西村 訓弘;水島 伊知郎，山田 和徳，山本 元久，佐伯 敬子，松井 祥子，谷 悠紀子，原 怜史，伊藤 清亮，藤井 博，川野 充弘
• 通讯作者: 水島 伊知郎，山田 和徳，山本 元久，佐伯 敬子，松井 祥子，谷 悠紀子，原 怜史，伊藤 清亮，藤井 博，川野 充弘

2019ACR/EULAR分類基準を用いたIgG4関連疾患診断における疾患特異的自己抗体陽性の意義

使用 2019 年 ACR/EULAR 分类标准诊断疾病特异性自身抗体阳性在 IgG4 相关疾病诊断中的意义

• 发表时间: 2021
• 作者: Ohyama.Y;Nakajima.K;Reinfow MB;Novak J. Takahashi K;水島 伊知郎，申 崇，宮永 達人，吉延 貴弘，干場 涼平，蔵島 乾，西岡 亮，原 怜史，鈴木 康倫，伊藤 清亮，川野 充弘
• 通讯作者: 水島 伊知郎，申 崇，宮永 達人，吉延 貴弘，干場 涼平，蔵島 乾，西岡 亮，原 怜史，鈴木 康倫，伊藤 清亮，川野 充弘

IgG4関連腎臓病の低補体血症に対するIgG4以外のIgGサブクラスの関与

IgG4 以外的 IgG 亚类参与 IgG4 相关肾病的低补体血症

• 发表时间: 2018
• 作者: Orita Akihiro;Kitamura Shinya;Maeda Takuya;Shimizu Ai;Yanagi Teruki;水島 伊知郎，山田 和徳，山本 元久，佐伯 敬子，松井 祥子，谷 悠紀子，原 怜史，伊藤 清亮，藤井 博，川 茂幸，川野 充弘
• 通讯作者: 水島 伊知郎，山田 和徳，山本 元久，佐伯 敬子，松井 祥子，谷 悠紀子，原 怜史，伊藤 清亮，藤井 博，川 茂幸，川野 充弘

Early-stage IgG4-related tubulointerstitial nephritis incidentally detected with a tumor lesion of the ureteropelvic junction

肾盂输尿管连接部肿瘤病变偶然发现早期 IgG4 相关肾小管间质性肾炎

• 发表时间: 2019
• 作者: Miyanaga T;Hara S;Zoshima T;Nishioka R;Ito K;Mizushima I;Fujii H;Sato Y;Yanagita M;Kawano M.
• 通讯作者: Kawano M.