膵β細胞内GLP-1/グルコレセプター/KATPクロストークの分子メカニズム解明

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本研究の目的は、新規膵β細胞インスリン（Ins）分泌経路を発見し、2型糖尿病発症前のIns分泌低下機序を明らかにし、2型糖尿病発症抑制薬開発への道筋を示す事である。2型糖尿病患者は発症前にIns第1相分泌が約50 %低下しその後糖尿病を発症する。つまりIns第１相分泌の低下抑制・回復は糖尿病発症抑制に直結するが、その機序は明らかではない。これまで我々は背景電流の一種であるTrpm2がｃAMPを介して、グルコース濃度依存性・インクレチンホルモン依存性に開口し、Ins第１相分泌の形成に重要な役割を果たすことを証明してきた。しかし、2型糖尿病発症前のIns第1相分泌低下にTrpm2機能の低下が関連するかどうかは不明であった。本研究にて我々は、糖尿病自然発症モデル動物を用いた検討を行った。その結果、膵β細胞Trpm2の、グルコースに対する反応性の低下がIns第１相分泌低下、食後血糖値の上昇をきたし、糖尿病の発症に関連する事を証明した。研究の過程で、新規糖尿病薬ImegliminがｃADPRーTrpm2を介してIns分泌を増強させることを見出し、報告した。Trpm2-KOマウスにおいてImegliminのIns分泌増強反応は消失した。つまりImegliminはｃADPR‐Trpm2を介してIns第１相分泌を増強する事が明らかとなり、cADPR activatorとして本研究に用いた。２型糖尿病モデル動物においてグルコースからｃAMPに至る経路は残存していた。Imegliminも２型糖尿病モデル動物に効果を示した。imegliminはNAMPTの発現を増加させる事で効果を発揮する事が知られているため、２型糖尿病発症にはその上流の障害の可能性が示唆された。２型糖尿病は本研究成果により糖尿病の診療は「治療」から「発症抑制・未病」へと大きく転換する事が可能となる。新規的かつ重要な発見である。