膵β細胞内GLP-1/グルコレセプター/KATPクロストークの分子メカニズム解明

阐明胰腺β细胞中GLP-1/葡萄糖受体/KATP串扰的分子机制

• 批准号: 18K08525
• 负责人: 吉田 昌史
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08525/
• 关键词: インスリン分泌; 膵β細胞; イメグリミン; インクレチン; 糖尿病; TRPM2; 電気生理; 膵島; GLP-1; GKラット; Trpm2; ２型糖尿病; インクレチンホルモン; Ｔｒｐチャネル

本研究の目的は、新規膵β細胞インスリン（Ins）分泌経路を発見し、2型糖尿病発症前のIns分泌低下機序を明らかにし、2型糖尿病発症抑制薬開発への道筋を示す事である。2型糖尿病患者は発症前にIns第1相分泌が約50 %低下しその後糖尿病を発症する。つまりIns第１相分泌の低下抑制・回復は糖尿病発症抑制に直結するが、その機序は明らかではない。これまで我々は背景電流の一種であるTrpm2がｃAMPを介して、グルコース濃度依存性・インクレチンホルモン依存性に開口し、Ins第１相分泌の形成に重要な役割を果たすことを証明してきた。しかし、2型糖尿病発症前のIns第1相分泌低下にTrpm2機能の低下が関連するかどうかは不明であった。本研究にて我々は、糖尿病自然発症モデル動物を用いた検討を行った。その結果、膵β細胞Trpm2の、グルコースに対する反応性の低下がIns第１相分泌低下、食後血糖値の上昇をきたし、糖尿病の発症に関連する事を証明した。研究の過程で、新規糖尿病薬ImegliminがｃADPRーTrpm2を介してIns分泌を増強させることを見出し、報告した。Trpm2-KOマウスにおいてImegliminのIns分泌増強反応は消失した。つまりImegliminはｃADPR‐Trpm2を介してIns第１相分泌を増強する事が明らかとなり、cADPR activatorとして本研究に用いた。２型糖尿病モデル動物においてグルコースからｃAMPに至る経路は残存していた。Imegliminも２型糖尿病モデル動物に効果を示した。imegliminはNAMPTの発現を増加させる事で効果を発揮する事が知られているため、２型糖尿病発症にはその上流の障害の可能性が示唆された。２型糖尿病は本研究成果により糖尿病の診療は「治療」から「発症抑制・未病」へと大きく転換する事が可能となる。新規的かつ重要な発見である。

The purpose of this study was to investigate the development of a new β-cell secretory pathway, to clarify the mechanisms underlying the decrease in Ins secretion prior to the development of type 2 diabetes, and to demonstrate the mechanisms underlying the development of type 2 diabetes. Type 2 diabetes patients have about 50% lower levels of Ins phase 1 secretion before onset and later diabetes. Ins phase 1 secretion inhibition and recovery of diabetes inhibition is directly related to the mechanism of diabetes inhibition. This is a proof of the important role of Trp2 in the formation of cAMP, concentration dependence of cAMP, and phase 1 secretion. Low Ins Phase 1 Secretion and Low Trpm2 Function Before Type 2 Diabetes This study was conducted in animals with diabetes mellitus. These results demonstrate the relationship between decreased insulin secretion and increased postprandial blood glucose levels in beta cells. Study of the process, the new regulation of diabetes mellitus Imeglimin cADPR-Trpm2, the increase in Ins secretion, the report Trpm2-KO Imeglimin is a cADPR-Trp2 mediator and a cADPR activator that is used in this study. Type 2 diabetes mellitus is a disease in which cAMP remains in the brain. Type 2 diabetes mellitus imeglimin increases the likelihood of NAMPT development and results in the development of type 2 diabetes. Type 2 diabetes mellitus is the result of this study. The diagnosis and treatment of diabetes mellitus is "treatment","disease inhibition" and "big change". The new regulations are important to see.

项目成果

アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割

活性区蛋白ELKS在胰岛素分泌中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: 今泉美佳;青柳共太;吉田昌史;飛田邪馬人;大倉正道;山内肇;﨑村建司;中井淳一;加計正文;永松信哉;大塚稔久
• 通讯作者: 大塚稔久

グルコース/cADPR/Trpm2クロストーク異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明

阐明葡萄糖/cADPR/Trpm2异常串扰及2型糖尿病发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 船崎俊介;吉田昌史;他
• 通讯作者: 他

グルコース/cADPR/TRPM2クロストークの異常と２型糖尿病発症メカニズムの解明

阐明葡萄糖/cADPR/TRPM2串扰异常和2型糖尿病发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 船崎俊介;吉田昌史;山田穂高;鈴木大輔;犀川理加;加計正文;出崎克也;原一雄
• 通讯作者: 原一雄

イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について ～最適患者像を考える～

关于 Imeglimin 的血糖依赖性胰岛素分泌促进作用 - 考虑最佳患者情况 -

• 发表时间: 2023
• 作者: Ohara-Imaizumi;M.;Aoyagi;K.;Yamauchi;H.;Yoshida;M.;Mori;M.X.;Hida;Y.;Tran;H.N.;Ohkura;M.;Abe;M.;Akimoto;Y.;Nakamichi;Y.;Nishiwaki;C.;Kawakami;H.;Hara;K.;Sakimura;K.;Nagamatsu;S.;Mori;Y.;Nakai;J.;Kakei;M.;and Ohtsuka;吉田昌史
• 通讯作者: 吉田昌史

膵β細胞内グルコース/cAMP/Trpm2クロストークの異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明

阐明胰腺β细胞中葡萄糖/cAMP/Trpm2串扰异常及2型糖尿病发病机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 船崎俊介;吉田昌史;山田穂高;鈴木大輔;犀川理加;加計正文;出崎克也;原一雄;船崎俊介 吉田昌史 山田穂高 犀川理加 鈴木大輔 天本美里 松本裕子 原一雄
• 通讯作者: 船崎俊介 吉田昌史 山田穂高 犀川理加 鈴木大輔 天本美里 松本裕子 原一雄