内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

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下垂体ホルモンのオキシトシンは、子宮収縮作用や射乳促進作用などが広く知られているが、糖代謝における内因性オキシトシンの生理的役割は不明である。また、糖尿病におけるオキシトシンの病態生理学的意義も未解明である。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した結果、オキシトシンがグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進することが分かった。そこで、オキシトシンの細胞内シグナルの解明のためにグルコース濃度依存的にインスリン分泌促進作用を示す新規糖尿病治療薬のImegliminの作用とオキシトシンの作用を比較検討した。雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。 離β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。マウス膵島細胞に対する新規糖尿病治療薬Imegliminの効果を検討した結果、Imegliminは濃度依存的に膵島グルコース誘発インスリン分泌を促進した。Imegliminは、cADPR阻害薬の存在下ではインスリン分泌を促進しなかった。また、Imegliminは膵β細胞のカチオンチャネル（TRPM2チャネル）を活性化し、TRPM2-KOマウスの膵島ではImegliminのインスリン分泌促進作用が消失した。以上より、Imegliminは膵β細胞のcADPRを介してTRPM2チャネルを活性化し、インスリン分泌を促進することを明らかにした。本研究により、新たなインスリン分泌シグナルが見出され、オキシトシンシグナルへの関与が示唆される。