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遺伝子改変技術を用いての膵島内因性グレリンによるインスリン分泌抑制機構の解明

利用基因修饰技术阐明胰岛内源性生长素释放肽抑制胰岛素分泌的机制

基本信息

批准号：
18790623
负责人：
出崎克也
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

1.マウスに高脂肪食を与え続けると、野生型マウスでは耐糖能異常を呈したのに対してグレリン遺伝子欠損マウス(Ghr-KO)ではグルコース刺激によるインスリン分泌が著しく亢進しており耐糖能の悪化は観察されなかった。2.Ghr-KO膵島ではグルコース誘発インスリン分泌の著明な亢進が観察された。一方、膵島の数や大きさ、インスリンの蛋白量やmRNA発現量はGhr-KOで変化していなかった。3.ラットに百日咳毒素(PTX)を投与するとインスリン分泌が亢進し、グレリンによるインスリン分泌抑制作用が消失した。また、Ghr-KOではPTXによるインスリン分泌亢進作用が観察されなかった。さらに、アンチセンス法を用いてβ細胞のGαi2発現を抑制するとグレリンによるインスリン分泌抑制作用が減弱した。4.グレリンはグルコース刺激によって発生するβ細胞の活動電位を抑制し遅延整流性の電位依存性K+チャネル(Kvチャネル)を活性化した。一方、ATP依存性K+チャネルに対してグレリンは影響しなかった。以上より、膵島内因性グレリンがインスリン分泌を生理的に抑制制御しており、グレリン機能を消失させると肥満を伴う耐糖能異常を改善することが示された。また、グレリン刺激によって活性化したGαi2がKvチャネルを活性化することによってグルコース刺激によるβ細胞の興奮性を抑制し、インスリン分泌を低下させるという機序が明らかになった。

1. High fat diet and high fat diet, wild-type diet, high fat diet, high fat diet 2.Ghr-KO island is a sensitive and sensitive area. The protein and mRNA levels of the two groups were significantly higher than those of the control group. 3. Pertussis toxin (PTX) secretion was increased and inhibited after administration. Ghr-KO is the first to detect the hypersecretion of PTX. The inhibition of Gαi2 production in beta cells was reduced by the use of the "cell culture" method. 4. β-cell activation potential inhibition and delayed rectifier potential-dependent K+ cell activation due to the stimulation of β-cells. One side, ATP dependency K+, the other side, ATP dependency K+, ATP dependency K +, ATP dependency K + dependency K +, The above results show that the physiological inhibition of endogenous glucose secretion and glucose tolerance can be improved. The activation of Gαi2 and Kv αi2 in β cells was inhibited and the secretion of Gαi2 and Kv α i2 in β cells was decreased.