遺伝子改変技術を用いての膵島内因性グレリンによるインスリン分泌抑制機構の解明

利用基因修饰技术阐明胰岛内源性生长素释放肽抑制胰岛素分泌的机制

• 批准号: 18790623
• 负责人: 出崎 克也
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790623/
• 关键词: 生理学; 糖尿病; インスリン分泌; 遺伝子改変動物; グレリン; インスリン

1.マウスに高脂肪食を与え続けると、野生型マウスでは耐糖能異常を呈したのに対してグレリン遺伝子欠損マウス(Ghr-KO)ではグルコース刺激によるインスリン分泌が著しく亢進しており耐糖能の悪化は観察されなかった。2.Ghr-KO膵島ではグルコース誘発インスリン分泌の著明な亢進が観察された。一方、膵島の数や大きさ、インスリンの蛋白量やmRNA発現量はGhr-KOで変化していなかった。3.ラットに百日咳毒素(PTX)を投与するとインスリン分泌が亢進し、グレリンによるインスリン分泌抑制作用が消失した。また、Ghr-KOではPTXによるインスリン分泌亢進作用が観察されなかった。さらに、アンチセンス法を用いてβ細胞のGαi2発現を抑制するとグレリンによるインスリン分泌抑制作用が減弱した。4.グレリンはグルコース刺激によって発生するβ細胞の活動電位を抑制し遅延整流性の電位依存性K+チャネル(Kvチャネル)を活性化した。一方、ATP依存性K+チャネルに対してグレリンは影響しなかった。以上より、膵島内因性グレリンがインスリン分泌を生理的に抑制制御しており、グレリン機能を消失させると肥満を伴う耐糖能異常を改善することが示された。また、グレリン刺激によって活性化したGαi2がKvチャネルを活性化することによってグルコース刺激によるβ細胞の興奮性を抑制し、インスリン分泌を低下させるという機序が明らかになった。

1。当小鼠喂养高脂饮食时，野生型小鼠表现出异常的葡萄糖耐受性，而葡萄糖刺激引起的胰岛素缺陷小鼠（GHR-KO）显着增加了胰岛素的分泌，并且未观察到糖耐受性的减律。 2。在GHR-KO胰岛中观察到葡萄糖诱导的胰岛素分泌的显着增加。另一方面，胰岛的数量和大小，胰岛素蛋白和mRNA表达的量不会随GHR-KO而变化。 3。当给大鼠施用百日咳毒素（PTX）时，增加了胰岛素分泌，并消除了生长素素对胰岛素分泌的抑制作用。此外，在GHR-KO中未观察到由于PTX引起的胰岛素分泌效应。此外，使用反义方法抑制β细胞中的GαI2表达会减弱生长素蛋白胰岛素分泌的抑制作用。 4。生长素素抑制了葡萄糖刺激产生的β细胞的作用潜力，并激活了延迟的整流电压依赖性K+通道（KV通道）。另一方面，生长素素对ATP依赖性K+通道没有影响。从以上表明，内源性胰岛胰岛素在生理上抑制和控制胰岛素分泌，而生长素功能的丧失可改善与肥胖相关的葡萄糖耐受性异常。此外，该机制已被阐明，因为GαI2通过刺激激活的GαI2激活了KV通道，可抑制由葡萄糖刺激引起的β细胞的兴奋性，并减少胰岛素分泌。

项目成果

Ghrelin suppresses insulin release via Gα_<i2>-mediated modulation of Kv channels in islet β-cells

Ghrelin 通过 Gα_<i2> 介导的胰岛 β 细胞 Kv 通道调节来抑制胰岛素释放

• 发表时间: 2008
• 作者: 出崎 克也;他;藤原 研 他;出崎 克也 他;出崎 克也
• 通讯作者: 出崎 克也

グレリンによるインスリン分泌・血糖値調節機構

ghrelin调节胰岛素分泌和血糖水平的机制

• 发表时间: 2007
• 期刊: 内分泌・糖尿病科 25
• 作者: 出崎 克也;他
• 通讯作者: 他

Ghrelin attenuates insulin release via Ga_<i2>-mediated modulation of Kv channels and Ca^<2+> signaling in islet β-cells

Ghrelin 通过 Ga_<i2> 介导的 Kv 通道调节和胰岛 β 细胞中的 Ca^<2+> 信号传导来减弱胰岛素释放

• 发表时间: 2007
• 作者: 出崎 克也;他;藤原 研 他;出崎 克也 他;出崎 克也;出崎 克也;出崎 克也
• 通讯作者: 出崎 克也

インスリン分泌の細胞生物学(翻訳).Inジョスリン糖尿病学 第2版

胰岛素分泌的细胞生物学（翻译）。乔斯林糖尿病第二版

• 发表时间: 2006
• 作者: 出崎 克也;他;藤原 研 他;出崎 克也 他;出崎 克也;出崎 克也;出崎 克也;矢田 俊彦 他
• 通讯作者: 矢田 俊彦 他

Blockade of pancreatic islet-derived ghrelin enhances insulin secretion to prevent high-fat diet-induced glucose intolerance

• DOI: 10.2337/db06-0878
• 发表时间: 2006-12-01
• 期刊: DIABETES
• 影响因子: 7.7
• 作者: Dezaki, Katsuya;Sone, Hideyuki;Yada, Toshihiko
• 通讯作者: Yada, Toshihiko