Cystatin Cによる神経変性のシグナル伝達経路の解明

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多系統萎縮症(MSA)はalpha-synuclein(a-syn)というタンパク質が神経細胞とオリゴデンドロサイトに蓄積・凝集することにより発症する。これまでの研究でオリゴデンドロサイト特異的にヒトa-synを発現させたMSAモデルマウスにおいて、変性したオリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin C(cysC)というタンパク質が神経細胞において内因性のa-syn発現量の増加を引き起こすことがわかっていた。本研究ではオリゴデンドロサイトから分泌されるcysCにより誘導される神経細胞内a-synの発現量増加を抑制することを目的とした。MSAモデルマウスではオリゴデンドロサイトの成熟によりcysCの分泌が促進されることから、オリゴデンドロサイトの成熟を抑えるためにMSAモデルマウスの大脳皮質初代培養細胞に化学的処理および細胞生物学的処理により未成熟なオリゴデンドロサイト前駆細胞の増加を行った。初代培養細胞は免疫細胞化学的および生化学的解析によりcysCとa-synの観察を行った。その結果、cysCは未成熟なオリゴデンドロサイト前駆細胞の増加により減少する調節機構が存在し、さらに神経細胞におけるa-syn蓄積も減少させることに成功した。また、神経細胞変性に対してTUNEL法によるアポトーシスの評価を行った。その結果、神経細胞の細胞死を抑制する効果が認められた。以上の結果から、オリゴデンドロサイトから放出されるcysCはオリゴデンドロサイト前駆細胞により調節される機構が存在することが示唆された。オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトへの成熟は神経細胞におけるa-synの蓄積の制御に関係していることが推測される。