Cystatin Cによる神経変性のシグナル伝達経路の解明

阐明胱抑素C诱导的神经退行性变的信号转导途径

• 批准号: 18K15382
• 负责人: 佐々木 飛翔
• 金额: $ 2万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15382/
• 关键词: cystatin C; α-synuclein; 神経変性疾患; 多系統萎縮症; オリゴデンドロサイト; MSA; alpha-synuclein; 神経細胞; オリゴデンドロサイト前駆細胞

多系統萎縮症(MSA)はalpha-synuclein(a-syn)というタンパク質が神経細胞とオリゴデンドロサイトに蓄積・凝集することにより発症する。これまでの研究でオリゴデンドロサイト特異的にヒトa-synを発現させたMSAモデルマウスにおいて、変性したオリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin C(cysC)というタンパク質が神経細胞において内因性のa-syn発現量の増加を引き起こすことがわかっていた。本研究ではオリゴデンドロサイトから分泌されるcysCにより誘導される神経細胞内a-synの発現量増加を抑制することを目的とした。MSAモデルマウスではオリゴデンドロサイトの成熟によりcysCの分泌が促進されることから、オリゴデンドロサイトの成熟を抑えるためにMSAモデルマウスの大脳皮質初代培養細胞に化学的処理および細胞生物学的処理により未成熟なオリゴデンドロサイト前駆細胞の増加を行った。初代培養細胞は免疫細胞化学的および生化学的解析によりcysCとa-synの観察を行った。その結果、cysCは未成熟なオリゴデンドロサイト前駆細胞の増加により減少する調節機構が存在し、さらに神経細胞におけるa-syn蓄積も減少させることに成功した。また、神経細胞変性に対してTUNEL法によるアポトーシスの評価を行った。その結果、神経細胞の細胞死を抑制する効果が認められた。以上の結果から、オリゴデンドロサイトから放出されるcysCはオリゴデンドロサイト前駆細胞により調節される機構が存在することが示唆された。オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトへの成熟は神経細胞におけるa-synの蓄積の制御に関係していることが推測される。

Multiple System Atrophy (MSA) is an alpha-synuclein(a-syn) disorder characterized by the accumulation and aggregation of proteins in neurons. This study was conducted to investigate the effects of various factors on the endogenous a-syn production in neurons, such as MSA, cystatin C(cystatin C), cystatin C, cystatin C, and cystatin C. The aim of this study is to inhibit the increase in intracellular a-syn production induced by cystatin secretion. The secretion of cysC in the mature cells of the rat cortex was promoted by chemical treatment and cell biological treatment, and the secretion of cysC in the immature cells was promoted by chemical treatment and cell biological treatment. The primary culture cells were investigated for immunocytochemical and biochemical analysis. As a result, cysC immature cells increased and decreased, regulatory mechanisms existed, and a-syn accumulation in neurons decreased successfully. In addition, the TUNEL method was used to evaluate the changes in the brain cells. The results showed that the inhibition of neuronal cell death was very effective. The above results show that the cysC is not the same as the cysC. The regulation of a-syn accumulation in mature neurocytes is speculated.

项目成果

Role of oligodendrocyte maturation for alpha-synuclein accumulation in a mouse model of multiple system atrophy

少突胶质细胞成熟对多系统萎缩小鼠模型中α-突触核蛋白积累的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: 佐々木飛翔;金成花;岩瀬環;矢澤生
• 通讯作者: 矢澤生

Oligodendrocyte precursor cells regulate α-synuclein accumulation in a mouse model of multiple system atrophy

少突胶质细胞前体细胞调节多系统萎缩小鼠模型中α-突触核蛋白的积累

• 发表时间: 2019
• 作者: 佐々木飛翔;金成花;岩瀬環;矢澤生
• 通讯作者: 矢澤生

非定型パーキンソニズム基礎と臨床

非典型帕金森病基础和临床实践

• 发表时间: 2019
• 作者: Tomoyuki Ohara;Takanori Honda;Jun Hata;Daigo Yoshida;Naoko Mukai;Yoichiro Hirakawa;Mao Shibata;Hiro Kishimoto;Takanari Kitazono;Shigenobu Kanba;Toshiharu Ninomiya;横田修，山田了士
• 通讯作者: 横田修，山田了士

国立長寿医療研究センター バイオリソース研究室

国家老年病学和老年学中心生物资源实验室