HFpEFを伴う肺高血圧におけるRho-kinaseの役割を探る

探讨 Rho 激酶在 HFpEF 相关肺动脉高压中的作用

• 批准号: 18K15871
• 负责人: 金 慧玲
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15871/
• 关键词: HFpEF; 肺高血圧; Rho-kinase; 放射光微小血管造影法; 糖尿病; 放射光X線回折法

肺高血圧を合併するHeart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)は糖尿病患者において多く見られ，高い罹患率と死亡率を伴う．その原因の一つとして，酸化ストレスの亢進によるNO-cGMP-PKG系の障害が示唆されている．過剰なRhoA/Rho-kinase (Rock)の活性化は酸化ストレスと心血管疾患の原因となり，当研究室の研究により高血圧性糖尿病ラットでは，Rock阻害剤が内皮機能と心機能を改善することが報告されていた．本申請では，肺高血圧と糖尿病を合併するHFpEFにおける，心・肺循環のRhoA/Rockを介した作用機序を解明することを目指した．昨年度は糖尿病モデルGoto-Kakizaki（GK）ラットとWistarラットを用いて肺高血圧（Sugen/Hypoxia) モデルを作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を，SPring-8高輝度放射光により評価した．その結果，Wistarラットと比べてGKラットでより重度な内皮機能障害が生じていた．急性Fasudil(Rock阻害剤)投与では，内皮機能が改善する傾向が見られた．PV-Loop・マッソン・EVG染色などの結果から，GKラットでは肺高血圧症の早期で右心室障害が生じており，肺において50μm以下の閉塞血管が多いことが観察された． 今年度は，Fasudilの慢性投与により，肺血管内皮機能の改善が見られ，右心室組織においてeNOSのリン酸化（ser1177）が有意に上昇していたことから，心臓においてNO産生が亢進したことが示唆された．しかしながら，これまでの報告とは違い，Fasudilの肺動脈圧を低下させる治療効果は見られなかったため，肺高血圧と糖尿病を合併するモデルにおいてRhoA/Rockを介した作用機序は更に複雑であり，引き続き検討する必要がある．

伴有肺部高血压的射血分数（HFPEF）的心力衰竭在糖尿病患者中很常见，并且伴有高发病率和死亡率。原因之一是由于氧化应激增加而导致NO-CGMP-PKG系统的损害。 RhoA/Rho-kinase（Rock）的过度激活会引起氧化应激和心血管疾病，我们的实验室研究报告说，岩石抑制剂改善了高血压糖尿病大鼠的内皮和心脏功能。该应用旨在阐明通过HFPEF中的Rhoa/Rock通过HFPEF中的心脏和肺循环的作用机理，这与肺动脉高压和糖尿病有关。去年，我们使用糖尿病模型Goto-Kakizaki（GK）和Wistar大鼠创建了一种肺动脉高压（SUGEN/缺氧）模型，并使用Spring-8高光度同步辐射评估了心脏和肺循环功能。结果，与Wistar大鼠相比，GK大鼠发生了更严重的内皮功能障碍。急性Fasudil（岩石抑制剂）有内皮功能可以改善内皮功能的趋势。诸如PV环，Masson，EVG染色之类的结果表明，在GK大鼠的肺动脉高压中，右心室损伤发生，并且肺部有许多低于50μm的阻塞性血管。今年，长期给予FASUDIL改善了肺部内皮功能，右室组织中eNOS的磷酸化（SER1177）显着增加，这表明心脏中没有产生的产生。然而，与以前的报道不同，法苏迪尔没有看到降低肺动脉压的治疗作用，因此在涉及肺动脉高压和糖尿病的模型中，通过RhoA/Rock的作用机理更加复杂，并且有必要继续考虑。

项目成果

Impact of insulin resistance on right heart failure in sugen chronic hypoxia rats

胰岛素抵抗对sugen慢性缺氧大鼠右心衰竭的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: HuiLing Jin;Takashi Sonobe;Hirotsugu Tsuchimochi;Mikiyasu Shirai;Takeshi Ogo;James T Pearson
• 通讯作者: James T Pearson