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Investigating patological function of a novel antibody against neutrophil cytoplasmic granules

研究针对中性粒细胞胞质颗粒的新型抗体的病理学功能

基本信息

批准号：
18KK0431
负责人：
永井恵
金额：
$ 8.9万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019 至 2021
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18KK0431/
关键词：
抗好中球細胞質抗体血管炎 ANCA

项目摘要

血管炎は好中球細胞質の分子（MPOなど）に対する抗体（ANCA）により病態が形成される。MPO-ANCA産生機序解明の基課題で、血管炎マウスモデルにおいて、ある好中球顆粒蛋白に対する新規抗体が産生されることを見出した。その新規自己抗体はヒト血管炎患者で発見されているが、産生機序、血管炎病態への関わりは不明である。本国際共同研究では、その自己抗体に病原性があるか、マウス糸球体腎炎モデルで多くの業績を挙げる研究機関で検証し、その分子メカニズムを国内で解明することを目指した。MPO-ANCA陽性でも無症候の場合が少なからず存在し、リンパ球の認識するMPO分子のペプチド配列（エピトープと呼ぶ）により病態が異なる（Ooi et al, PNAS2012）。国内で対象抗原381アミノ酸配列を46種類のペプチドに細分化しin vivoでマウスに免役するスクリーニングを実施した。Ex vivoで抗原を再刺激することでリンパ球の活性化が特異的に観察される6つのペプチド配列を同定することに成功した。また、その自己抗体をin vivoで誘導した場合、急性炎症である敗血症モデルに対する抵抗性を示すことが示唆された。海外渡航に関しては、候補となる研究室（Monash Medical Centre）のホストPIおよび教授へ連絡をし、渡航受け入れの内諾を得た後、ビザ発給の準備を開始したが、COVID-19感染症の影響により、その準備が頓挫した。また、先方の教授はリタイアされ、時間経過と共に期待しうる成果が得られない状況になった。今後に残された課題として、得られた抗原ペプチドに対する自己抗体を実験腎炎で病理学的にしめすことである。すなわち、I. 自己抗体による血管炎評価、II. 血管炎腎組織における抗原蛋白の局在解析、III. ペプチド経鼻投与による治療モデル、の順に検証していくことが望まれる。

Vasculitis is caused by the formation of pathologies associated with cytoplasmic molecules (MPO) and antibodies (ANCA). MPO-ANCA production mechanism to understand the basic issues, vasculitis, and the production of new antibodies to human globulin The new regulation of antibodies against vasculitis patients found that the mechanism, pathogenesis of vasculitis and related unknown. This international joint study indicates that the pathogenicity of antibodies against glomerulonephritis is closely related to the molecular structure of the disease. MPO-ANCA positive individuals are less likely to have symptoms, and their MPO molecules are more likely to be pathologically different (Ooi et al, PNAS2012). In China, 46 kinds of antigen-binding proteins are classified into different types in vivo. Ex vivo antigen restimulation is successful in detecting the specific activation of the antigen and in determining the sequence of the antigen. In the case of acute inflammation, blood poisoning, and resistance, the antibody is induced in vivo. Monash Medical Centre is a research centre for overseas flights, and the preparation for COVID-19 infection has begun. The results of the study are expected to be achieved in the future. In the future, we will continue to focus on the development of anti-inflammatory and anti-inflammatory diseases.すなわち、I. Antibodies to vasculitis, II. Analysis of the role of antigen protein in vasculitis kidney tissue, III. The treatment of the disease is very important.