Epigenetic analysis of regulating bone and mineral metabolism under rare disease in orthognathic lesion

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喫煙が骨粗鬆症や骨折のリスクファクターであることは疫学的によく知られた事実であるが、そのメカニズムは十分に明らかにされていない。タバコの煙の中で最も強力な化学物質の一つがbenzo[a]pyrene（B[a]P）であり、アリルハイドカーボンレセプター（aryl hydrocarbon receptor：AhR）を活性化することが知られている。そこで、骨折などの病的状況下でのB[a]PとAhRシグナル伝達機構の影響解明や新たな骨代謝疾患の診断や治療法の開発を目的とする。マウスに骨折やB[a]Pを経口投与後、大腿骨部、脛骨、下顎頭部を摘出し、脱灰後に各種組織学的解析や免疫学的解析を実施する。また、マウス大腿骨から骨髄細胞を採取し、AhRリガンドのB[a]Pや内因性リガンドの6-formylindolo[3,2-b]carbazole（FICZ）刺激による破骨細胞形成能を培養系において比較する。アポトーシスの指標の一つCaspase 3の分断化について下顎頭部での発現解析を行ったところ、WTマウスにおいてB[a]P経口投与群では著明な発現上昇を示した一方で、AhR－/－マウスではB[a]P経口投与による変化はみられなかった。また、今年度はマウスの骨折モデルを確立することができた。さらにin vitroでの破骨細胞形成能において、B[a]Pの濃度依存的に破骨細胞形成能の増加、一方で内因性のAhR リガンドの一つFICZでは濃度依存的に破骨細胞形成能の低下を認めた。AhRリガンドであるB[a]P及びFICZ投与が下顎頭において各々異なる作用を示し、AhRリガンド刺激によるアポトーシスシグナルを介したAhR活性化経路が破骨細胞分化や骨折治癒過程において重要な役割を果たしていることが示唆された。