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RANKLシグナルを介した関節リウマチ顎関節破壊機構の解明

RANKL信号介导的类风湿性关节炎颞下颌关节破坏机制的阐明

基本信息

批准号：
18791553
负责人：
井澤俊
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791553/
关键词：
骨免疫学樹状細胞関節リウマチ病理学

项目摘要

関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis : RA)の病態形成機構については不明な点が多い。本研究はRAの自然発症モデルとして知られているMRL/1prマウスの樹状細胞(Dendritic Cell : DC)の機能を詳細に解析し、RANKLシグナルを介したDCの活性化・維持機構を明らかにした上で、MRL/1prマウスにRANKL刺激により活性化したDCを移入することによる関節病変への影響について検討した。その結果、MRL/1prマウスの脾臓およびリンパ節においてMRL+/+マウスと比較してDCの細胞数の有意な増加が認められ、特にB220^-CD11_c^+CD8_a^+またはB220^-CD11_c^+CD11_b^+のMyeloid DCの割合が増加していた。一方、MRL/1prマウス由来のBone Marrow DCをRANKLで刺激すると活性化の亢進が見られ、抗アポトーシス分子(Bc1-2,Bc1-XL)の発現上昇、NF-κB活性の上昇が検出された。また正常DCをRANKLで刺激するとFasの発現、抗Fas抗体でのアポトーシスの亢進が認められた。さらに、RANKL刺激DCをMRL/1prマウスに移入すると骨破壊を伴ノうRA病変の増悪が観察された。したがって、MRL/1prマウスのRA病態形成にDCの機能異常が重要な役割を果たしていることに加え、RANKL及びFasの下流分子の中でNF-kBの活性化異常により最終的な樹状細胞の運命が決定されることを明らかにした(Blood 110:242-50,2007)。

Rheumatoid Arthritis (RA) is a pathological mechanism of joint formation. This study is aimed at analyzing the function of dendritic cell (DC) in RA and investigating the mechanism of activation and maintenance of DC by RANKL. The results showed that MRL/1pr increased the number of cells in DC, especially B220^-CD11_c^+CD8_a^+ and B220 ^-CD11_c ^+CD11_b^+ Myeloid DC. One side, MRL/1pr, the origin of Bone Marrow DC, stimulated by RANKL, increased activation of anti-tumor molecules (Bc1 -2, Bc1-XL), increased NF-κB activity were detected. Fas expression due to stimulation of normal DC by RANKL and activation of anti-Fas antibodies In addition, RANKL stimulates DC MRL/1 PR to move into the bone marrow, and RA disease increases. The abnormal activation of NF-kB in the downstream molecules of RANKL, RANKL and Fas plays an important role in the development of RA pathologies and ultimately determines the fate of dendritic cells (Blood 110:242- 50, 2007).