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腸内細菌代謝物プロピオン酸による過敏性腸症候群増悪メカニズムの解明

阐明肠道细菌代谢产物丙酸加重肠易激综合征的机制

基本信息

批准号：
22KJ2708
负责人：
石原成美
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2708/
关键词：
ストレス性下痢症状腸管運動プロピオン酸

项目摘要

本研究では、腸内細菌の主要代謝産物であるプロピオン酸の大腸内増加がストレス負荷時に下痢症状を誘導することを見出し、その悪化メカニズムを細胞、分子レベルで解明することを目的としている。2022年度は、下痢増悪作用がなぜ生じるかを明らかにするため、プロピオン酸食摂餌マウスの腸管蠕動運動を測定した。ガラスビーズをマウス直腸内に投与し、排出される時間を計測した結果、プロピオン酸群にてビーズ排出時間の有意な減少を認めた。これは、プロピオン酸が腸管運動を亢進させストレス性下痢症状増悪に働くことを示唆する結果である。次に、悪化作用の分子メカニズム解明のため、プロピオン酸受容体GPR41に着目した。これまでの研究から、GPR41はマウス大腸では上皮と神経で発現している証拠を得ていた。そこで、腸管上皮細胞特異的GPR41欠損マウス(Villin-Cre GPR41-flox)を作製した。腸管神経特異的GPR41欠損マウスは、GPR41 floxマウスに神経細胞特異的発現プロモーター（CamKIIプロモーター）制御下でCreリコンビナーゼを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを導入し作成した。2系統のマウスを用いてストレス性下痢症状悪化の程度を検証したところ、腸管上皮細胞特異的GPR41欠損マウスで下痢症状が抑制され、プロピオン酸による下痢症状増悪には腸管上皮のGPR41が関与することが明らかになった。中枢神経系は腸管神経系と協同し、腸管機能調節に働いている。そこで、中枢神経系の関与について、ストレスホルモン測定と、脳-腸管連絡を行う迷走神経切断時の下痢症状誘導作用によって検証した。その結果、プロピオン酸摂餌はストレスホルモン産生に影響せず、迷走神経切断マウスでもプロピオン酸の悪化作用が認められ、本研究におけるプロピオン酸のストレス性下痢症状増悪作用への中枢神経系の寄与は少ないことが示された。

The aim of this study was to identify the main metabolites of intestinal bacteria, including the cellular and molecular metabolites, and to identify the mechanisms for inducing diarrhea symptoms when intestinal acid was increased under stress. In 2022, the effect of diarrhea on intestinal motility was measured. The results of measurement of the time taken to inject and excrete the acid group into the rectum are recognized as intentional reductions. This is the result of increased bowel movement due to increased diarrhea. The molecular structure of the secondary, secondary and secondary chemical reactions was studied by GPR41. This study found that GPR41 had been found in the large intestine and in the brain. GPR41-flox (Villin-Cre GPR41-flox), which is specific to intestinal epithelial cells, is controlled. GPR41 is a neurocyte-specific protein that can be produced under the control of GPR41 flox. 2. The degree of diarrhea symptoms in the intestinal epithelium is characterized by GPR41 deficiency, diarrhea symptoms are inhibited, diarrhea symptoms are increased, and intestinal epithelium GPR 41 is related to diarrhea symptoms. The central nervous system is coordinated with the intestinal nervous system and the intestinal function is regulated. The relationship between central nervous system and diarrhea symptoms was studied. The relationship between central nervous system and diarrhea symptoms was studied. The results show that the effect of "protopril" on the production of protopril, the effect of "protopril" on the production of protopril, the effect of "protopril" on the production of protopril, the effect of "protopril" on the increase of protopril symptoms, and the effect of "protopril" on the central nervous system.