腸内細菌代謝物プロピオン酸による過敏性腸症候群増悪メカニズムの解明

阐明肠道细菌代谢产物丙酸加重肠易激综合征的机制

• 批准号: 22KJ2708
• 负责人: 石原 成美
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2708/
• 关键词: ストレス性下痢症状; 腸管運動; プロピオン酸

本研究では、腸内細菌の主要代謝産物であるプロピオン酸の大腸内増加がストレス負荷時に下痢症状を誘導することを見出し、その悪化メカニズムを細胞、分子レベルで解明することを目的としている。2022年度は、下痢増悪作用がなぜ生じるかを明らかにするため、プロピオン酸食摂餌マウスの腸管蠕動運動を測定した。ガラスビーズをマウス直腸内に投与し、排出される時間を計測した結果、プロピオン酸群にてビーズ排出時間の有意な減少を認めた。これは、プロピオン酸が腸管運動を亢進させストレス性下痢症状増悪に働くことを示唆する結果である。次に、悪化作用の分子メカニズム解明のため、プロピオン酸受容体GPR41に着目した。これまでの研究から、GPR41はマウス大腸では上皮と神経で発現している証拠を得ていた。そこで、腸管上皮細胞特異的GPR41欠損マウス(Villin-Cre GPR41-flox)を作製した。腸管神経特異的GPR41欠損マウスは、GPR41 floxマウスに神経細胞特異的発現プロモーター（CamKIIプロモーター）制御下でCreリコンビナーゼを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを導入し作成した。2系統のマウスを用いてストレス性下痢症状悪化の程度を検証したところ、腸管上皮細胞特異的GPR41欠損マウスで下痢症状が抑制され、プロピオン酸による下痢症状増悪には腸管上皮のGPR41が関与することが明らかになった。中枢神経系は腸管神経系と協同し、腸管機能調節に働いている。そこで、中枢神経系の関与について、ストレスホルモン測定と、脳-腸管連絡を行う迷走神経切断時の下痢症状誘導作用によって検証した。その結果、プロピオン酸摂餌はストレスホルモン産生に影響せず、迷走神経切断マウスでもプロピオン酸の悪化作用が認められ、本研究におけるプロピオン酸のストレス性下痢症状増悪作用への中枢神経系の寄与は少ないことが示された。

This study で は main metabolites, intestinal bacteria の で あ る プ ロ ピ オ ン acid の rights in large intestine and が ス ト レ ス load に diarrhea symptoms induced す を る こ と を see し, そ の 悪 change メ カ ニ ズ ム を cellular and molecular レ ベ ル で interpret す る こ と を purpose と し て い る. 2022 annual は, diarrheal raised 悪 role が な ぜ raw じ る か を Ming ら か に す る た め, プ ロ ピ オ ン acid food, bait マ ウ ス の bowel peristalsis movement を determination し た. ガ ラ ス ビ ー ズ を マ ウ ス rectum に cast and し, discharge さ れ を る time measuring し た results, プ ロ ピ オ ン acid group に て ビ ー ズ discharge time の intentionally な を recognize め た. こ れ は, プ ロ ピ オ ン acid が bowel movement を hyperthyroidism さ せ ス ト レ ス sex diarrhea symptoms raised 悪 に 働 く こ と を in stopping す る results で あ る. The に and 悪 reactions of the <s:1> molecule メカニズム clarify that the <s:1> ため and プロピ <s:1> <s:1> acid acceptor GPR41に acts on the た. こ れ ま で の research か ら, GPR41 は マ ウ ス e. で は epithelial と god 経 で 発 now し て い る card 拠 を must て い た. Youdaoplaceholder0 で, intestinal epithelial cell-specific GPR41 underdamage ウス(Villin-Cre gPR41-flox)を to make そ た. Insufflate 経 specific GPR41 owe god loss マ ウ ス は, GPR41 flox マ ウ ス に gods 経 cell specific 発 プ ロ モ ー タ ー (CamKII プ ロ モ ー タ ー) under the system of imperial で Cre リ コ ン ビ ナ ー ゼ を 発 now す る ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス ベ ク タ ー を import し made し た. 2 system の マ ウ ス を with い て ス ト レ ス sex diarrhea symptoms 悪 change の degree を 検 card し た と こ ろ, epithelial cells of the intestinal canal specific GPR41 owe damage マ ウ ス で diarrhea symptoms が inhibit さ れ, プ ロ ピ オ ン acid に よ る diarrhea symptoms raised 悪 に は insufflate epithelial の GPR41 が masato and す る こ と が Ming ら か に な っ た. The central nervous system, the intestinal nervous system, と, in coordination with に and the regulation of intestinal function, に, <s:1>, て, る. そ こ で, central god 経 の masato and に つ い て, ス ト レ ス ホ ル モ ン determination と, contact line を う 脳 - insufflate the vagus 経 cut off when god の diarrhea symptoms entrainment に よ っ て 検 card し た. そ の results, プ ロ ピ オ ン acid, bait は ス ト レ ス ホ ル モ ン に impact せ ず, vagus god 経 cut-off マ ウ ス で も プ ロ ピ オ ン acid の 悪 mechanism が recognize め ら れ, this study に お け る プ ロ ピ オ ン acid の ス ト レ ス sex diarrhea symptoms raised 悪 role へ の central 経 is の god send with less は な い こ と が shown さ れ た.

项目成果

Excess propionate production in the gut exacerbates stress-induced diarrhea via GPR41 signaling in the mouse model.

在小鼠模型中，肠道内过量丙酸的产生会通过 GPR41 信号传导加剧应激性腹泻。

• 发表时间: 2022
• 作者: 石原成美