The analysis of HIV-protease dimerization mechanism at atomic andmolecular resolution, and the design of novel dimerization inhibition compounds.

在原子和分子分辨率上分析HIV蛋白酶二聚机制，并设计新型二聚抑制化合物。

• 批准号: 24659484
• 负责人: MITSUYA Hiroaki
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24659484/
• 关键词: 新規抗 HIV 剤開発; プロテアーゼ; 二量体化阻害; 結晶構造解析; ESI-MS; HIVプロテアーゼ; 新規薬剤開発

Using mass spectrometry and X-ray crystal structure analysis, we attempted toelucidate the dimerization dynamics of HIV -1 protease (PR). Our data showed that darunavir (DR V), anFDA-approved PR inhibitor, binds to both monomers and dimers of PR and blocks HIV -1 replication.We also showed that the introduction of DR V -resistance-associated amino acids into PR prevented DR Vfrom binding to PR monomers and decreased the amount of dimerized PR species. The data should be ofutility in not only examining the PR dimerization dynamics but also designing more potent PR inhibitorsthat hardly permit the emergence of DR V -resistant HIV -1 variants.

利用质谱和X-射线晶体结构分析，我们试图阐明HIV-1蛋白酶（PR）的二聚化动力学。我们的数据表明，FDA批准的PR抑制剂达芦那韦（DR V）可与PR的单体和二聚体结合，阻断HIV-1的复制，我们还发现，将DR V抗性相关氨基酸引入PR中，可阻止DR V与PR单体结合，并减少PR二聚体的数量。这些数据不仅对研究PR二聚化动力学，而且对设计更有效的PR引物，使其几乎不允许出现耐DR V的HIV-1变异体都是有用的。

项目成果

Development of the first AIDSdrugs: AZT and other dideoxynucleosides.In Human Immunodeficiency Virus ReverseTranscriptase

开发第一个艾滋病药物：AZT 和其他双脱氧核苷。在人类免疫缺陷病毒逆转录酶中

• 发表时间: 2013
• 作者: Yarchoan;R. and Mitsuya;H.;A
• 通讯作者: A

The binding properties of darunavir to HIV-1 protease monomer subunit.

达芦那韦与 HIV-1 蛋白酶单体亚基的结合特性。

• 发表时间: 2012
• 作者: Hironori Hayashi;Nobutoki Takamune;Manabu Aoki;Yasuhiro Koh;Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)
• 通讯作者: Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)

Balancing antiviralpotency and host toxicity: identifyinga nucleotide inhibitor with an optimalkinetic phenotype for HIV-1 reversetranscriptase.

平衡抗病毒效力和宿主毒性：鉴定具有 HIV-1 逆转录酶最佳动力学表型的核苷酸抑制剂。

• DOI: 10.1124/mol.112.078758
• 发表时间: 2012
• 期刊: Mol Pharmacol
• 影响因子: 3.6
• 作者: Sohl;C.D.;Kasiviswanathan;R.;Kim,J.;Pradere;U.;Schinazi;R.F.,Copeland;W.C.;Mitsuya;H.;Baba;M.,Anderson;K.S.
• 通讯作者: K.S.

Biochemical, inhibition and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase.

• DOI: 10.1093/nar/gkr694
• 发表时间: 2012-01
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Ndongwe TP;Adedeji AO;Michailidis E;Ong YT;Hachiya A;Marchand B;Ryan EM;Rai DK;Kirby KA;Whatley AS;Burke DH;Johnson M;Ding S;Zheng YM;Liu SL;Kodama E;Delviks-Frankenberry KA;Pathak VK;Mitsuya H;Parniak MA;Singh K;Sarafianos SG
• 通讯作者: Sarafianos SG

Mechanism of interaction of humanmitochondrial DNA polymerase γ withthe novel nucleoside reversetranscriptase inhibitor 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine indicates alow potential for host toxicity

人线粒体 DNA 聚合酶 γ 与新型核苷逆转录酶抑制剂 4-乙炔基-2-氟-2-脱氧腺苷的相互作用机制表明对宿主毒性的可能性较低

• DOI: 10.1128/aac.05729-11
• 发表时间: 2012
• 期刊: Antimicrob Agents Chemother
• 作者: Sohl;C.D.;Singh;K.;Kasiviswanathan,R.;Copeland;W.C.;Mitsuya;H.,Sarafianos;S.G.;Anderson;K.S
• 通讯作者: K.S