Elucidation of the Emergence of HIV-1 Variants Resistant to HIV-1 Protease Dimerization Inhibitors (PDIs) and Development of Novel, Potent PDIs

阐明对 HIV-1 蛋白酶二聚化抑制剂 (PDI) 具有抗性的 HIV-1 变异体的出现以及新型、有效的 PDI 的开发

• 批准号: 23390265
• 负责人: MITSUYA Hiroaki
• 金额: $ 12.4万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390265/
• 关键词: 感染症; HIV; エイズ; HIV酵素二量体化阻害剤; 創薬; HIV感染症治療薬開発; HIVプロテアーゼ二量体; 薬剤耐性

In this study period, we designed, synthesized and identified two HIV-1 protease inhibitors (PIs), GRL-1388 and GRL-1398, which contain a tetrahydropyrano-tetrahydrofuran moiety and exert potent activity against multi-drug resistant variants including DRV-resistant HIV-1 strains. We also identified GRL-0519, which contains an oxatricyclic-tetrahydrofuran and exerts potent anti-HIV activity against a wide spectrum of drug-resistant HIV-1s and potent activity to block the dimerization of HIV-1 protease monomers. Additionally, we identified a novel PI, GRL-0739, which contains cyclohexane-bis-THF, and GRL-09510, which persistently exerts potent antiviral activity against various multi-drug resistant clinical isolates and laboratory-generated highly PI-resistant variants.

在本研究期间，我们设计、合成并鉴定了两种 HIV-1 蛋白酶抑制剂 (PI)：GRL-1388 和 GRL-1398，它们含有四氢吡喃-四氢呋喃部分，对包括 DRV 耐药 HIV-1 菌株在内的多重耐药变异体发挥有效活性。我们还鉴定了 GRL-0519，它含有氧三环四氢呋喃，对多种耐药 HIV-1 具有有效的抗 HIV 活性，并且具有阻止 HIV-1 蛋白酶单体二聚化的有效活性。此外，我们还发现了一种新型 PI，GRL-0739，其中含有环己烷-双-THF，以及 GRL-09510，它对各种多重耐药临床分离株和实验室产生的高度 PI 耐药变种持续发挥有效的抗病毒活性。

项目成果

Substituent effects on P2-cyclopentyltetrahydrofuranyl urethanes: design, synthesis, and X-ray studies of potent HIV-1 protease inhibitors.

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.01.061
• 发表时间: 2012-03-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Ghosh, Arun K.;Chapsal, Bruno D.;Steffey, Melinda;Agniswamy, Johnson;Wang, Yuan-Fang;Amano, Masayuki;Weber, Irene T.;Mitsuya, Hiroaki
• 通讯作者: Mitsuya, Hiroaki

BiFC法によるHIV-1インテグラーゼの多量体評価及び薬 剤 阻 害効果の検討

BiFC法评价HIV-1整合酶多聚体及药物抑制作用研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 中村朋文;満屋裕明
• 通讯作者: 満屋裕明

BiFC法 (蛋白再構成法) によるHIV -1 インテグラーゼ の4量体形成の可視化及び定量化

通过 BiFC 法（蛋白质重构法）对 HIV-1 整合酶四聚体形成进行可视化和定量

• 发表时间: 2011
• 作者: 中村朋文;満屋裕明
• 通讯作者: 満屋裕明

BiFC法(蛋白再構成法)によるHIV-1インテグラーゼの4量体形成の可視化及び定量化

通过 BiFC 法（蛋白质重构法）对 HIV-1 整合酶四聚体形成进行可视化和定量

• 发表时间: 2011
• 作者: 中村朋文;満屋裕明
• 通讯作者: 満屋裕明

mCherry可視化HIVを用いたHIV体内播種早期ダイナミクスと抗HIV剤によるその変容の検討-2

使用 mCherry 可视化 HIV 及其抗 HIV 药物的转化研究 HIV 在体内的早期传播动态 - 2

• 发表时间: 2011
• 作者: 鍬田伸好;満屋裕明
• 通讯作者: 満屋裕明