Fhit-mediated modulation of the ß-catenin transcriptional activity

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Die Rosetta-Stone-Hypothese postuliert, dass Proteine, die in einem Organismus als Fusionsprotein und in einem anderen als getrennte Proteine vorliegen, in dem Organismus, in dem sie getrennt vorliegen miteinander interagieren und funktionell verknüpft sind. Entsprechend dieser Hypothese sollte das auch für die beiden haploinsuffizienten Tumorsuppressorproteine Fhit (fragile histidine triad) und Nitrilase1 (Nit1) zutreffen, die in Vertebraten als getrennte Proteine exprimiert werden, wohingegen sie in Drosophila melanogaster und C.elegans als Fusionsprotein vorliegen. Bei Untersuchungen an Knockout-Mäusen zeigte sich übereinstimmend mit der Hypothese eine additiver Effekt hinsichtlich der Tumorentstehung in den Doppel-Knockout-Tieren. Basierend auf unseren Vorarbeiten zu Fhit konnten wir nun zeigen, dass Nit1 mit Fhit interagiert und wie Fhit an β-Catenin bindet und dessen transkriptionsaktivierende Funktion im Wnt-Signalweg hemmt. Jedoch sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch nicht geklärt. In diesem Projekt wollen wir daher diese Untersuchungen vertiefen und ausweiten und i) herausfinden, wie Nit1 möglicherweise im Zusammenspiel mit Fhit die β-Catenin-vermittelte Signaltransduktion hemmt, ii) neue Nit1-Interaktionspartner identifizieren, um weiteren Einblick in die Rolle von Nit1 zu erhalten und iii) untersuchen, ob das homologe Protein Nit2 ebenfalls in Wechselwirkung mit β-Catenin als Tumorsuppressor aktiv ist.