Fhit-mediated modulation of the ß-catenin transcriptional activity
Fhit 介导的 β-catenin 转录活性调节
基本信息
- 批准号:39871114
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2007
- 资助国家:德国
- 起止时间:2006-12-31 至 2010-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Die Rosetta-Stone-Hypothese postuliert, dass Proteine, die in einem Organismus als Fusionsprotein und in einem anderen als getrennte Proteine vorliegen, in dem Organismus, in dem sie getrennt vorliegen miteinander interagieren und funktionell verknüpft sind. Entsprechend dieser Hypothese sollte das auch für die beiden haploinsuffizienten Tumorsuppressorproteine Fhit (fragile histidine triad) und Nitrilase1 (Nit1) zutreffen, die in Vertebraten als getrennte Proteine exprimiert werden, wohingegen sie in Drosophila melanogaster und C.elegans als Fusionsprotein vorliegen. Bei Untersuchungen an Knockout-Mäusen zeigte sich übereinstimmend mit der Hypothese eine additiver Effekt hinsichtlich der Tumorentstehung in den Doppel-Knockout-Tieren. Basierend auf unseren Vorarbeiten zu Fhit konnten wir nun zeigen, dass Nit1 mit Fhit interagiert und wie Fhit an β-Catenin bindet und dessen transkriptionsaktivierende Funktion im Wnt-Signalweg hemmt. Jedoch sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch nicht geklärt. In diesem Projekt wollen wir daher diese Untersuchungen vertiefen und ausweiten und i) herausfinden, wie Nit1 möglicherweise im Zusammenspiel mit Fhit die β-Catenin-vermittelte Signaltransduktion hemmt, ii) neue Nit1-Interaktionspartner identifizieren, um weiteren Einblick in die Rolle von Nit1 zu erhalten und iii) untersuchen, ob das homologe Protein Nit2 ebenfalls in Wechselwirkung mit β-Catenin als Tumorsuppressor aktiv ist.
Rosetta-Stone-Hypothese postuliert,dass Proteine,die in einem Organismus als Fusionsprotein and in einem anderen als getrennte Proteine vorliegen,in dem Organismus,in dem sie getrennt vorliegen miteinander interagieren und funktionell verknüpft sind.在脊椎动物中,脆性组氨酸三联体(Fhit)和腈水解酶1(Nit 1)也是一种单倍性的融合蛋白,它们表达韦尔登,在果蝇和秀丽隐杆线虫中也是融合蛋白。在对Knockout-Mäusen模型的研究中,我们发现在Doppel-Knockout-Tieren模型中存在一个附加效应。基于我们对Fhit的理解,我们可以将Nit 1与Fhit相互作用,并将Fhit与β-Catenin结合,从而在Wnt-Signalweg中实现跨导功能。现在还没有足够的分子机制。在本项目中,我们将进行以下研究:i)发现Nit 1在β-连环蛋白信号转导中的作用,ii)新的Nit 1-相互作用伙伴的识别,以及Einblick在Nit 1中的作用,iii)发现Nit 2蛋白在β-连环蛋白肿瘤抑制中的作用。
项目成果
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