Acylhomoserine lactone synthase inhibitors mimicking the enzyme reaction intermediate

模拟酶反应中间体的酰基高丝氨酸内酯合酶抑制剂

• 批准号: 23658101
• 负责人: HAYASHI Hideo
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23658101/
• 关键词: 情報分子; クオラムセンシング; アシルホモセリンラクトン; グラム陰性菌

Bacteria employ a mechanism of intercellular communication known as quorum sensing (QS) that regulate gene expression in a cell population-dependent manner. The most common QS signals in Gram-negative bacteria are N-acylhomoserine lactones (AHLs), which are synthesized from acyl-acyl carrier protein (acyl-ACP) and S-adenosylmethionine (SAM) in a reaction catalyzed by AHL synthase. Despite considerable interest in controlling bacterial QS, there is still no efficient inhibitor of the key enzyme. Here we report a new class of AHL synthase inhibitors that were designed based on the structure of N-acyl-SAM, a potent reaction intermediate of AHL synthase. The AHL synthase TofI from the plant pathogen Burkholderia glumae produces N-octanoylhomoserine lactone (C8-HSL) from octanoyl-ACP and SAM, which reaction was inhibited by the N-octanoyl-SAM analogs. Approach of simplification and optimization of the analogs structure led to compounds with high inhibitory activity. The present TofI inhibitors can be seed or lead compounds for the design of a new class of QS quenching agents.

细菌利用称为群体感应（QS）的细胞间通讯机制，以细胞群体依赖性方式调节基因表达。革兰氏阴性菌中最常见的QS信号是N-酰基高丝氨酸内酯（AHL），其在阿勒合酶催化的反应中由酰基-酰基载体蛋白（酰基-ACP）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成。尽管对控制细菌QS有相当大的兴趣，但仍然没有有效的关键酶抑制剂。在这里，我们报告了一类新的阿勒合酶抑制剂，设计的基础上的N-酰基SAM，一个有效的反应中间体的阿勒合酶的结构。来自植物病原体Burkholderia glumae的阿勒合酶TofI从辛酰基-ACP和SAM产生N-辛酰基高丝氨酸内酯（C8-HSL），该反应被N-辛酰基-SAM类似物抑制。通过对类似物结构的简化和优化，得到了具有较高抑制活性的化合物。本发明的TofI抑制剂可以作为种子或先导化合物用于设计一类新的QS猝灭剂。

项目成果

N-Acylhomoserine lactone 生合成阻害剤の開発

N-酰基高丝氨酸内酯生物合成抑制剂的研制

• 发表时间: 2013
• 作者: 藤井祐城;前中理沙;甲斐建次;林英雄
• 通讯作者: 林英雄

アシルホモセリンラクトン産生を阻害する生合成中間体アナログの開発 藤井祐城、前中理沙

开发抑制酰基高丝氨酸内酯产生的生物合成中间体类似物 Yuki Fujii，Risa Maenaka

• 发表时间: 2012
• 作者: 甲斐建次;林英雄
• 通讯作者: 林英雄

アシルホモセリンラクト産生を阻害する生合成中間体アナログの開発

开发抑制酰基乳酸高丝氨酸产生的生物合成中间体类似物

• 发表时间: 2012
• 作者: 藤井裕城;前中理沙;甲斐建次;林 英雄
• 通讯作者: 林 英雄