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ハブ咬傷治療薬開発を目指した筋壊死因子標的型高親和性Fabの創製

创建针对肌坏死因子的高亲和力 Fab，用于开发轮毂咬伤的治疗方法

基本信息

批准号：
21K15249
负责人：
中村仁美
金额：
$ 3万
依托单位：
Sojo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15249/
关键词：
抗体結合親和性フレームワーク領域荷電アミノ酸親和性 Fab

项目摘要

毒蛇ハブ咬傷治療に用いられる抗毒素は出血などの症状に効果を発揮し、迅速かつ適切な投与により、ハブ咬傷被害で死亡する例は稀になっている。しかし、筋壊死の症状を抑える効果が低いために運動障害などの後遺症が残り、咬傷患者のQOL低下につながるケースもある。そのため、筋壊死抑制効果がより高い抗毒素に加え、ハブ毒の筋壊死誘導メカニズムの解明が求められている。当研究室ではこのような状況を踏まえ、ハブ毒筋壊死因子BPIIを標的としたモノクローナル抗体を取得し、これを咬傷治療およびBPIIの筋壊死誘導メカニズム解明のツールとして用いることを目指して物性解析と改変を行っている。本研究課題は抗BPII抗体の高機能化の一環として、BPIIに対する結合親和性を高めることを目的としている。軽鎖フレームワーク領域（FR）への塩基性アミノ酸導入により酸性蛋白質に対する結合親和性が改善したという報告を参考に変異体デザインを行うこととした。すなわち、本研究課題の抗原BPIIは塩基性蛋白質であることから、抗体フラグメントFabのFRへの酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）導入による親和性改善を試みることとした。今年度は、軽鎖FRのセリン（中性アミノ酸）をアスパラギン酸とグルタミン酸に置換した抗BPII Fab変異体の調製とBPIIとの相互作用解析を行った結果、当初の予想に反し、アスパラギン酸導入により結合親和性が低下し、グルタミン酸導入ではほとんど変化が見られなかった。

Antitoxin therapy for snake bites is effective in treating bleeding symptoms, rapid delivery, and death from snake bites. The symptoms of muscle and tendon death are suppressed, and the results are low. The sequelae of exercise impairment are residual. The QOL of bitten patients is low. In addition, the anti-toxin and anti-toxin can be used to inhibit the growth of human beings. When the laboratory is in the middle of the study, the target of BPII is obtained, the target of BPII is obtained, the target of BPII is treated, and the target of BPII is analyzed. This study aims to improve the binding affinity of anti-BPII antibodies. The binding affinity of the protein is improved by the introduction of the protein into the protein domain. The antigen BPII of this study was tested for affinity improvement in the introduction of acidic acids into the protein base and antibody base. This year, the binding affinity of FR (neutral acid) was reduced, and the binding affinity of FR (neutral acid) was reduced.