Study of the role of human flavin-containing monooxygenase 5 as a drug metabolizing enzyme

人含黄素单加氧酶5作为药物代谢酶的作用研究

基本信息

  • 批准号:
    21K15320
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

フラビン含有モノオキシゲナーゼ (FMO) は、主として基質構造中の窒素(N)や硫黄(S)原子の酸化反応を触媒する酵素として知られている。ヒト肝臓では、FMO5はFMO3と同レベルのmRNA発現量を有することが知られているが、その存在意義や役割がこれまで明らかではなかった。近年、ヒトFMO5がBayer-Villiger酸化反応(BVO反応)に関与していることが報告され、これまで不明であった薬物の生体内代謝にも寄与している可能性が考えられた。しかし、薬物の生体内代謝におけるFMO5の寄与を検討するには、FMO5発現系ミクロソームを用いた代謝実験以外に有効な手段がなく、ヒトFMO5の関与する特徴的な代謝反応 (BVO反応) で触媒される薬物およびその反応を阻害する化合物の発見が求められている。当該年度は、ヒトFMO5によりBVO反応を受けるナブメトン以外の基質を検索するため、前年度に見出したヒトFMO5の阻害剤候補のベンジルアセトンおよびフェニルアセトン誘導体をヒトFMO5の基質候補と考え、ヒトFMO5発現系ミクロソームを用いた代謝実験を行った。その結果、ベンジルアセトンおよびフェニルアセトン誘導体は、ナブメトンと同様にヒトFMO5によりBVO反応を受ける基質となり得ることが示唆された。現在、両化合物を基質として、FMO5によるBVO反応の候補阻害剤を用いた阻害試験を行い、フェノタイピング試験で使用できる阻害剤の検討を行っている。また、微生物由来のBayer-Villiger酸化酵素(BVMO)を用いて代謝実験を行い、ヒトFMO5の代替酵素としての可能性を検討中である。
The enzyme contains the amino acid (FMO), the main amino acid (N) and the sulfur (S) atom in the matrix structure. The expression of FMO3 mRNA in FMO5 and FMO3 mRNA is significant. In recent years, FMO5 and Bayer-Villiger Acidification Reaction (BVO Reaction) have been reported and the possibility of metabolism of unknown compounds in vivo has been examined. In addition to studying the metabolism of FMO5 in vivo, FMO5 production system has effective means to promote the metabolism of FMO5 and the development of compounds that inhibit the metabolism of FMO5 (BVO reactions). In the current year, FMO5 was selected as the candidate for the inhibitor of BVO, and in the previous year, FMO 5 was selected as the candidate for the inhibitor of BVO. As a result, the BVO receptor is induced by the FMO5 receptor and the BVO receptor. Now, the compound matrix, FMO5, BVO reaction candidate resistance agent for the use of the resistance test, the use of the resistance agent for the study. The possibility of using Bayer-Villiger Acidifying Enzyme (BVMO) to replace FMO5 is discussed.

项目成果

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